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1、磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 3-激酶激酶(PI3Ks)信号通路信号通路 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 3-激酶激酶(PI3Ks)信号通路相关信号通路相关 磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调 节。PI3K 活性的增加常与多种癌症相关。PI3K 磷 酸化磷脂酰肌醇 PI（一种膜磷脂）肌醇环的第 3 位碳 原子。PI 在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细 胞 膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的 10%。 PI 的肌醇环上有 5 个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化 PI 肌醇环上的 4th 和 5th 位点
2、，因而 通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生 在质膜内侧。通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在 磷脂酶 C 的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K 转移一个磷酸基团 至位点 3， 形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。 譬如， 单磷酸化的PI-3-磷酸， 能刺激细胞迁移 （cell trafficking)， 而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子 PI-4-磷酸则不 然。PIP2 转换为 PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。 PI3K 的活化的活化 PI3K 可分为
3、 3 类，其结构与功能各异。其中研究最广泛的为 I 类 PI3K, 此类 PI3K 为异源二聚体， 由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有 SH2 和 SH3 结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白 相作用。该亚基通常称为 p85, 参考于第一个被发现的亚型（isotype）,然而目前已知的 6 种调节亚基， 大小从 50 至 110kDa 不等。催化亚基有 4 种，即 p110, ,，而 仅限于白细胞，其余则广泛分布 于各种细胞中。 PI3K 的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合 物，包括成纤维细 胞生长因子（FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生
4、长因子（HGF）、血管位蛋白 I(Ang1)和胰岛素都 能启始 PI3K 的激活 过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶（RTK），从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的 残基为异源二聚化的 PI3Kp85 亚基提供了一个停泊位点 （docking site）。然而在某些情况下，受体磷 酸化则会介导募集一个接头蛋白（adaptor protein）。比如，当胰岛素激活其受体后，则必须募集一个 胰岛素受体底物蛋白（IRS)，来促进 PI3K 的结合。相似的，当整连蛋白 integrin(非 RTK)被激活后，粘 着斑激酶（FAK) 则作为接头蛋白，将 PI3K 通过其 p85 停泊。但在以上各情形下，p85
5、 亚基的 SH2 和 SH3 结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K 募集到活 化的受体后，起始多种 PI 中间体的磷 酸化。与癌肿尤其相关的 PI3K 转化 PIP2 为 PIP3。 PIP3 作为锚定物（作为锚定物（anchor） 许多蛋白含有一个 Pleckstrin Homology（PH）结构域，因而可使其与 PI-3,4-P2 或 PI-3,4,5-P3 相结合。这种相互作用可以控制蛋白与膜结合的时间与定位，通过 这种方式来调节蛋白的活性。蛋白与脂 质间的这种相互作用亦可能引起蛋白构像的变化而改变蛋白的功能。 PI3K 激活的结果是在质膜上产生第二 信使 PIP3, PI
6、P3 与细胞内含有 PH 结构域的信号蛋白 AKT 和 PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使 PDK1 磷酸化 AKT 蛋白的 Ser308 导致 AKT 活化。其他 PDK1 的底物还包括 PKC （蛋白激酶 C）、S6K(p70S6)和 SGK(serum/glucocorticoid regulated kinases) 。AKT, 亦称为蛋 白激酶 B(PKB)，是 PI3K 下游主要的效应物。AKT 可分为 3 种亚型（AKT1、AKT2、AKT3 或 PKB, PKB,PKB），3 种亚型的功能各异，但也有重叠。 AKT 的
7、作用的作用 活化的 AKT 通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。譬如，AKT 刺 激葡萄糖的代谢：AKT 激活 AS160(AKT 底 物，160kDa)，进而促进 GLUT4 转座和肌细胞对葡萄糖的 吸收。AKT 也磷酸化 GSK3 而抑制其活性，从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。 AKT 磷酸化 TSC1/2(tuberous sclerosis complex)，可阻止其对小 G 蛋白 Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控，进而使得 Rheb 富集以及对纳巴霉素(rapamycin)敏感的 mTOR 复合体(mT
8、ORC1)的 活化。这些作用可激活蛋白的翻 译，增强细胞的生长。 AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。 ATK激活IkB激酶 （IKK） ,导致NF-B 的抑制剂 IB 的降解, 从而使 NF-B 从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促进细胞的存活。 AKT 磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD，使其与 14-3-3 结合而阻止其与 Bcl-XL 结合起始凋亡。此外，AKT 能 抑制 蛋白水解酶 caspase-9 的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子 p53 为一转录因子，调控 凋亡、DNA 修复和细胞周期的停滞。Akt 能通过磷 酸化 P53 结合蛋
9、白 MDM2 影响 P53 的活性, 磷酸化 的 MDM2 转位到细胞核与 P53 结合, 通过增加 P53 蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead 转录因子 FOXO1( 或 FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达，包括凋亡、DNA 修复和 细胞周期的停滞和葡萄糖 代谢等，AKT 磷酸化 FOXO1，抑制其核转位而阻止其转录激活作用。 PTEN: 一个关键磷酸酶一个关键磷酸酶 PTEN (phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10),在广泛的人类肿瘤 中发生基因突变或缺失。PTEN 是一个 PIP3-磷酸酶，与 PI
10、3K 的功能相反，它可以通过去磷酸化将 PIP3 转变为PI- 4,5-P2。 PTEN可减少AKT的活化而阻止所有由AKT调控的下游信号传导事件。 通过产生PIP2, PTEN 的功能远不止仅仅阻止 AKT 的作用。PIP2 作为磷脂酶 C(PLC)的底物，产生 DAG 和 IP3 作为 第二信使，升高胞内钙离子的水平并激活蛋 白激酶 C(PKC）。与膜结合的 PIP2 也能介导（增加）多种离 子通道的活性，包括钙离子、钾离子和钠离子通道。PIP 也参与到膜泡的形成以及细胞骨架与 膜的相互作 用过程中。PIP2 还影响多种参与脂代谢的酶活性，包括磷脂酶 D 和神经酰胺-1-磷酸。通过从 PIP 产生 PIP2, PTEN广泛的影响着细胞的多种功能途径。 PTEN在减弱PIP3信号传导而增加PIP2水平的过程中， 发挥着重要的作用。 (原文作者：Tom Brock 博士- Cayman chemical company) neobioscience 翻译
