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1、Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证清洁工艺验证检查指南注：此指南是 FDA 检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束 FDA，也不赋予任何人任何权利，特权，利益或豁免权。介绍自从 FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件，都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过
2、程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景1963 年 GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在 1978 年 GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去FDA 更多的关注于非青霉素类
3、产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的青霉素交叉污染。1988 年的召回消胆胺树脂事件，使 FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也
4、没有进行验证。一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致2翻译：Cuckoo (); 校对并解读：Chank () 注：个人学习、交流使用，不得用于商业目的。 了该厂的流化床干燥机的袋子被杀虫剂污染了。转而导致此厂生产的众多批次产品被污染，尽管该厂并不生产杀虫剂。1992 年，FDA对一家海外原料药生产商发出了进口警告。该厂使用相同设备生产强效甾类产品和非甾类产品。因此公司是多品种原料药生产厂家，FDA 认为潜在交叉污染的可能性很大，对公众健康造成了严重的威胁。该公司只是在 FDA 检查的近期才开展了清洁验证工作，而 FDA 认为该清洁验证工作是不当的。理由之
5、一是，工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中反应副产物和降解产物的残留物。基本要求FDA 期望公司建立书面的程序（SOPs）用于详细描述设备各部件的清洁的过程。如果公司用同一程序进行相同产品不同批次之间的清洗，而使用不同程序进行转产之间的清洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情况。同样，若水溶性残留物与非水溶性残留物的清洗方法不同，则公司的书面程序也应说明两种情况，并清楚地规定在何种情况下执行哪个程序。对于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因为这些物质不容易被清除，公司可以决定使用专用设备。流化床干燥机的袋子，
6、作为一种不容易被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。对于清洁过程本身留下的残留物（清洁剂，溶剂等），也必须被去除。FDA 期望公司建立书面的清洁工艺验证通则。FDA 期望这个清洁工艺验证通则规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，接受标准，再验证时间。FDA 期望对于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其中应明确规定如取样方法、分析方法（包括方法灵敏度）等方面的问题。FDA 期望公司根据方案进行验证工作，并记录归档验证的结果。FDA 期望形成一个最终的验证报告，报告应经过管理层的批准，并说明该清洗方法是否有效。数据应该能够支持如下结论，残留物质已经被
7、降低到一个“可接受的水平”。 清洁验证的评估第一步是明确验证目的。我们曾发现有一些公司没有建立验证目的。如常见一些生产商，在清洁之后进行了大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。比如，到达哪个点/程度，一个设备或者系统算是清洁了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗达到了什么效果，而只用一种溶剂清洗是达不到的？批和批之间或者产品和产品之间，人工清洗的差异有多大？这些问题的答案，对于检查和评估清洁过程来说是非常重要的，因为检查官必须要全面评估该过程的有效性。而且这些问题的答案也有助于省去多余的步骤，能更有效地工作，从而为公司节约资源。 检
8、查每个设备有几种清洗方法。理想的情况是一个设备或系统拥有一套清洗工艺。然而，这也取决于生产的品种，以及同一产品的不同批次之间（如大量生产）或者不同产品的转产之间是否需要清洗。当清洗方法只用于同一产品的不同批次之间（或同一中间体的不同批次之间），公司仅需要建立“目视清洁”的标准。诸如此类的批与批之间的清洁工艺，不需要被验证。 设备的设计检查设备的设计，尤其是使用了半自动或全自动在场清洗系统的大型生产系统，需要重点关注。比如，应使用没有球阀的卫生型管道系统。当使用了那些非卫生型的球阀（这在原料药工业中是普遍的），清洁工序就变的更困难。若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，执行清洁程序的操作人
9、员必须了解问题的所在，并已进行了关于系统和阀门清洁的特殊培训。检查该操作人员是否了解系统，培训的水平和清洁操作的经验。并检查书面的已验证过的清洁程序，判定系统是否已经被适当的确认和验证过。对于大型系统，比如使用了很长的转移/输送管道的，要检查流程图和管道图纸从而确认需要清洗的阀门，和是否有书面清洁规程。 管道和阀门应标记，以便操作人员识别。有时，阀门标识不当，无论在打印图纸上和实物上，都会导致不正确的清洁操作。在清洁工序的相关文件中，必须检查是否包含了关键因素；确认并控制每次生产结束后至清洁开始的时间间隔。这对于局部用药物，悬浮剂和原料药的生产尤其重要的。因为残留物干燥后，会直接影响清洁的效果
10、。无论是否使用了在线清洁系统，都应考虑设备清洁的微生物情况。这包括大量的预防性的措施，而不只是在染菌之后再除菌。应有证明，常规清洁和设备保存不会有微生物的繁殖。比如，设备在保存之前应该干燥，清洁后不允许有任何积水残留其中。对于无菌工艺的设备，或者非无菌的但有助于微生物增长的产品，清洁之后还可能需灭菌或消毒。虽然灭菌或消毒程序已超出了本指南的范围，但要注意的是，通过适当的清洁和设备保存来控制微生物，是对接下来的灭菌/消毒工序能够达到无菌水平的保证。从6无菌工艺应控制热原的观点来说，这一点也特别重要。因为设备灭菌工艺不一定能够取得显著的灭活或去除热原的效果。书面清洗程序程序和文件要检查验证后的清洗
11、方法是否具体、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过不少通用性的 SOP，同时也见过其它使用批生产记录或者记录表格系统的，其要求对每一步操作做出专门的文件记录。根据系统的复杂程度、清洗方法以及操作人员培训程度和能力的不同，各种清洗工作或规程所需的文件数量也会有所不同。当需要进行更为复杂的清洗过程时，必须对关键的清洗工序做出记录（如某些原料药合成工序）。在这点上，应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、评估时间。然而，对于相对简单的清洗工作，仅记录“全部清洗工作已经被执行”就足够了。其他因素，诸如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。例如，清洗之后的残留物水平具可变性，而
12、又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。必须对清洗方法做出适当的评价，尤其是当认为工人操作有问题时，就要求有更为广泛的文件（指导）和记录，并进行更多的培训。分析方法应确定用于残留物或污染物检测的分析方法的专属性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检测出来。即使检测不出污染物或残留物水平，也并不能说明清洗之后不存在残留污染物，而只说明样品中没有超过该分析方法灵敏度或检验限之外的污染物。公司应对分析方法进行挑战性实验，即证明取样方法能够从设备表面取回污染物，其收率是多少，如 50%, 90%等。根据取样结果再做出结论是必须的。取样技
13、术不当也可能得出相反的结论（见下文）。 取样可接受的通用取样方法有两种。最好是直接从设备表面取样，另一种方法是取漂洗水样。a. 表面直接取样法检查取样器材的类型，以及其对检测数据的影响，因为取样器材可能会干扰检测。例如，取样拭子上的粘胶会干扰样品的分析。因此，在验证初期，必须确保使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。 直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洁程度进行评价，从而建立单位面积上残留物/污染物的接受水平。此外，还能够取到“干的”或不溶性残留物样品。 b. 漂洗液样品漂洗液取样法具有两点优势：能够对较大表面进行取样；能够对到达不到的系统或日
14、常无法拆卸的部位进行取样并做出评价。 其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中的。此时，可使用“脏点”类推法进行评价。对于“脏点”清洗的评估，特别是有干的残留物的，不能只检测漂洗水样，而要检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。 当直接检测漂洗水样用于清洗方法验证时，应检查是否直接检测了漂洗水样中的残留物或污染物。如若仅检测漂洗水样的水质情况（即使符合药典检测方法），而不测定其可能存在的污染物，这种做法是不能接受的。 常规生产的中控c. 日常生产的中间控制监测：一旦某清洁方法得到验证之后，日常监测可使用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来说，使用的反应罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情况下，必须说明间接检测法与设备状况的相关性。验证过程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，检验结果能够证明该设备不能使用以及未清洗。即该检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。（反证法） 限度的建立对于清洁方法是否得到了验证，FDA不打算建立统一的接受标准和方法。这也不切实际，因为在医药工业中，原料药、制剂产品以及设备种类太多。公司应根据自身对该药品的了解建立合理的、实际可测的残留限度。为了建立合理的限度，确定分析方法的灵敏度十分重要。已有工业界代表在文献或公开演讲上提出一些检测限标准，如 10ppm；生物活性检测限标准，如正常治疗剂量的
