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1、第19章 镇痛药,中国医科大学药理教研室 陈秋晨,疼痛：是机体受到伤害性刺激后发出的一种保护性反应，常伴有不愉快的精神和情绪的改变，甚至诱发休克，危及生命。 精神和情绪改变：紧张、焦虑、烦躁、恐惧、失眠、恶梦。 没有疼痛行不行？,概述,无痛人,症状：无痛人的痛阈很高，常常感觉不到疼痛，会不知不觉受到各种伤害，如皮肤破损、关节扭伤、骨骼折断等，以至全身经常鲜血淋淋，疤痕累累，关节病变。 发病机理 感受器、传入神经、神经中枢功能异常，多由基因突变引起。 疼痛是自我保护机制，促使我们逃避伤害。 我们都享受着“痛苦”的幸福！,按疼痛的部位分类 躯体痛、内脏痛、神经痛 按疼痛的级别分类 不痛、微痛、轻度
2、、中度、重度、剧痛 按疼痛的性质分类 锐痛、钝痛、绞痛,疼痛分类,躯体痛（Somatic pain） 由机械性、化学性、炎症性、温度性刺激引起。 内脏痛（Visceral pain） 由牵张、炎症刺激引起。 神经痛（Neuropathic pain） 由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。,按疼痛的部位分类,不痛、微痛、轻度、中度、重度、剧痛,按疼痛的级别分类,主：锐痛、钝痛、绞痛 辅：酸痛、胀痛、闷痛、刺痛、灼痛、切割痛,按疼痛的性质分类,按疼痛的形式分类,跳动痛、撕裂痛、牵拉痛、压扎痛、爆裂痛,镇痛药（Analgesics） 又称成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。作用于中
3、枢神经系统、缓解疼痛作用强，用于剧痛，如严重外伤、心肌梗塞、癌症晚期疼痛。可减少不愉快情绪，且意识清醒，其它感觉不受影响，通过激动阿片受体发挥作用，久用成瘾。 解热镇痛抗炎药（NSAIDs） 又称非甾体抗炎药，主要作用在外周，缓解疼痛作用弱，用于钝痛，如头痛、牙痛。通过抑制PG合成酶发挥作用。同时具有解热和抗炎作用。,阿片生物碱类 菲类：吗啡、可待因 异喹啉类：罂粟碱 2. 人工合成镇痛药 哌替啶、喷他佐辛、芬太尼,镇痛药分类,阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium） 是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。吗啡是其中含量最高的，约为10%。其次是可待因0.5%，罂粟碱。,阿片生物碱类
4、,未成熟蒴果,浆汁溢出,在罂粟果未完全成熟时，将其浆果划破，收集浆汁，晒干后即为阿片（opium） ，又称鸦片、大烟。,阿片、鸦片、大烟 （划破浆果，收集浆汁，晒干后得到。）,吗啡 （阿片提纯后得到）,opium,morphine,吗啡 (morphine),体内过程 口服易吸收，首关消除多，生物利用度低。 常注射给药。 血浆蛋白结合率1/3。 仅少量通过血脑屏障和胎盘屏障。 在肝脏代谢，与葡萄糖醛酸结合 ，一部分转化为活性更强的吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷 ，另一部分失去活性。 吗啡及其代谢物经肾排出体外。,吗啡-药理作用,一、中枢神经系统作用 1. 镇痛、镇静 镇痛作用强大。 不影响意识，有明
5、显的镇静和欣快感。 可消除紧张，焦虑，烦躁，恐惧等情绪。 易诱导入睡，且易唤醒。 2. 呼吸抑制 使呼吸频率减慢，潮气量降低。 吗啡急性中毒时，呼吸频率可降至每分钟3次。 降低呼吸中枢对CO2敏感性，抑制呼吸中枢。 呼吸抑制是吗啡致死的主要原因。,吗啡-药理作用,一、中枢神经系统作用 3. 镇咳 作用于延脑孤束核的阿片受体。 抑制咳嗽中枢，减轻咳嗽反射。 吗啡易成瘾，临床多用可待因代替。 4. 催吐 兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），恶心呕吐。 思考：哪个药物对CTZ有强大的抑制作用？（P134） 5. 缩瞳 兴奋动眼神经缩瞳核。表现为针尖样瞳孔。,吗啡-药理作用-缩瞳,正常瞳孔,针尖样瞳孔（
6、吗啡）,缩小瞳孔（M+）,针尖样瞳孔为吗啡特有！用于判断吗啡中毒！,吗啡-药理作用,二、心血管系统 1. 扩张外周血管 导致体位性低血压。 作用于孤束核阿片受体使中枢交感张力下降。 促进组胺释放。 2. 扩张脑血管 由呼吸抑制引起脑内CO2潴留，脑血流量增加，脑脊液压力升高。颅损伤者禁用。,三、影响平滑肌 兴奋胃肠平滑肌、括约肌： 胃窦部及十二指肠上部肌张力提高，胃排空延长。 肠推进性蠕动减慢，肠内容物停留时间延长。 思考：M(+)对胃肠平滑肌的作用？（P53，P65） A 兴奋 B 收缩 C 张力提高 D 运动性增强 E 腺体分泌增加 F 有利于消化吸收 思考：吗啡对胃肠平滑肌的作用？ A
7、兴奋 B 收缩 C 张力提高 D 运动性增强 E 腺体分泌增加 F 有利于消化吸收,吗啡-药理作用,三、影响平滑肌 兴奋胃肠平滑肌、括约肌： 胃窦部及十二指肠上部肌张力提高，胃排空延长。 肠推进性蠕动减慢，肠内容物停留时间延长。 思考：M(+)对胃肠平滑肌的作用？（P53，P65） A 兴奋 B 收缩 C 张力提高 D 运动性增强 E 腺体分泌增加 F 有利于消化吸收 思考：吗啡对胃肠平滑肌的作用？ A 兴奋 B 收缩 C 张力提高 D 运动性增强 E 腺体分泌增加 F 有利于消化吸收,吗啡-药理作用,吗啡-药理作用,三、影响平滑肌 兴奋胃肠平滑肌、括约肌 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，延迟排便
8、。 激动肠道阿片受体，便意迟钝，引起便秘。 胆道平滑肌痉挛，胆囊括约肌收缩，胆汁分泌减少，胆内压升高，引发胆绞痛。 抑制消化液分泌，延迟食物消化。 收缩输尿管，引发肾绞痛。提高膀胱括约肌张力，导致尿潴留。 收缩支气管平滑肌，诱发哮喘。 降低子宫收缩的张力、频率和幅度，延长产程。,吗啡-临床应用,镇痛 作用强、用于急性锐痛。 因易成瘾，仅用于其它镇痛药无效的疼痛。 用于严重创伤、烧伤、手术后伤口痛、骨折、晚期肿瘤等。 注：在疾病尚未确诊之前，不应滥用镇痛药，以免掩盖病情。,2. 心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘：由心脏病变导致的哮喘。 肺循环：右心室 肺动脉 肺静脉 左心房 左心室 心脏病变：左心
9、室病变，无法正常泵血，左心室负荷加重，血压升高，影响至左心房、肺静脉，使肺内水肿。 哮喘引发：肺水肿造成换气障碍，体内缺氧，CO2潴留，CO2分压上升，呼吸变得浅而急促，引发哮喘。,吗啡-临床应用,2. 心源性哮喘辅助治疗 吗啡的作用：强心苷的辅助用药。 镇静，消除患者焦虑恐惧情绪。 扩张血管，降低外周阻力，减少回心血量，减轻心脏负担。 降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅表的呼吸得以缓解。 吗啡也可用于治疗肺水肿。,吗啡-临床应用,3. 止泻 常选用阿片酊制剂，用于急、慢性消耗性腹泻（非细菌引起）。 如细菌引起腹泻应用抗菌药治疗，吗啡易引起严重的耐受性、成瘾性。,吗啡-临床应用,疼痛有关的
10、神经递质,致痛递质 P物质、神经激肽、ACh 镇痛递质 阿片肽类 脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽 内啡肽：-内啡肽、 -内啡肽、 -内啡肽 强啡肽 非肽类阿片样物质：吗啡、可待因,吗啡-作用机制,1. 内源性,2. 外源性 吗啡、可待因、罂粟碱、哌替啶,吗啡-作用机制,镇痛递质,阿片受体种类及作用,吗啡-作用机制,痛觉信号传至痛觉传入神经元末梢，神经末梢释放P物质。 P物质作用于痛觉接受神经元的P物质受体。 将痛觉传至中枢，引起疼痛。,吗啡-作用机制-痛觉的产生,吗啡-作用机制,吗啡-作用机制,内源性镇痛机制 阿片肽神经元释放阿片肽，激动痛觉神经元阿片受体。 关闭Ca2+通道，Ca2+内
11、流减少，兴奋性递质释放减少。 开放K+通道，引起突触后膜超极化，神经元兴奋性降低。 抑制痛觉神经元释放P物质，阻断痛觉传递。 外源性镇痛机制 吗啡与阿片肽发挥的作用相同。,吗啡-作用机制,阿片受体存在部位（P160）,脊髓罗氏胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质：与疼痛传导、整合、感受有关。 边缘系统、蓝斑核：与精神情绪有关，蓝斑核也是吗啡产生成瘾和戒断症状的关键部位。 脑干孤束核：与呼吸抑制、咳嗽有关。 脑干极后区：与胃液分泌、恶心呕吐有关。 阿片受体也存在于肠道、输精管。,吗啡-作用机制,治疗剂量 眩晕、恶心、呕吐、嗜睡、便秘、尿潴留、胆绞痛 过量中毒 呼吸抑制（3次/分），血压下降，针
12、尖样瞳孔，昏迷，可由呼吸抑制至死。 中毒解救 对抗剂纳洛酮 耐受性、依赖性、成瘾性、戒断症状,吗啡-不良反应,精神依赖性 药物对中枢神经系统作用产生的一种精神活动，如欣快、心情舒畅，情绪高涨，飘飘欲仙等，这些精神活动迫使患者继续寻觅、反复服用药物。 身体依赖性 机体对药物产生的一种适应性改变，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状，如流泪、流涕、出汗、呕吐、腹泻等。亦称生理依赖性。,吗啡-不良反应,精神依赖性和身体依赖性的关系 早期产生精神依赖性，而后是身体依赖性，身体依赖性又可加重精神依赖性。 成瘾性 药物依赖性使人产生一种内在的强
13、迫感，为了享受用药后的“欣快感”和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切地寻觅和使用药品或毒品。,吗啡-不良反应,成瘾性：一般剂量吗啡反复应用一周即引起成瘾！,吗啡-不良反应,吗啡成瘾原因（P161）,现象 生理情况：内源性阿片肽调节阿片受体，维持痛阈。 连续服用吗啡：吗啡与内源性阿片肽共同调节阿片受体，负反馈调节内源性阿片肽，使其释放减少或停止。 停用吗啡：阿片受体得不到激动，出现戒断症状。 机制 脑内蓝斑核，密集分布阿片受体和NA受体，内源性阿片肽抑制蓝斑核放电。 吗啡成瘾者蓝斑核放电代偿性增加。 成瘾者停用吗啡，蓝斑核的过度放电得不到抑制，刺激NA能神经元， NA功能亢进，出现戒断症状
14、。,戒断综合症状,流泪、流涕、呕吐、腹痛、腹泻、出汗 烦躁不安、失眠、虚脱、意识丧失,禁用于分娩止痛和哺乳期妇女止痛： 可对抗催产素兴奋子宫的作用，延长产程。 可通过胎盘屏障抑制新生儿呼吸。 可通过乳汁抑制婴儿呼吸。 支气管哮喘患者：抑制呼吸 颅脑外伤患者：扩张脑血管 肝功能低下者：肝代谢,吗啡-禁忌症,肺源性心脏病 是由肺部病变造成的心脏疾病。 肺循环：右心室 肺动脉 肺静脉 左心房 左心室 由支气管炎或肺血管病变所致的肺动脉高压，进而使右心肥厚、增大，常伴有右心功能衰竭的心脏病。,吗啡-禁忌症,吗啡禁用于：支气管哮喘、肺源性心脏病、肺气肿 吗啡可用于：心源性哮喘、肺水肿,成瘾的危害 成瘾者
15、常不择手段地强迫觅药，造成人格丧失，道德沦陷，危害极大。 戒毒过程 脱毒：同类药物逐渐减量的替代疗法。 康复 后续照管,可待因 codeine,药理作用 在体内约10%转化为吗啡发挥作用。 各种作用均较吗啡弱，成瘾性也较低。 应用 止痛，镇咳：用于干咳（如氨酚待因片） 注意 本药仍具成瘾性！,哌替啶（pethidine，度冷丁 dolantin）,药理作用 镇痛镇静，强度为吗啡的110。作用时间短，约为吗啡的一半。 抑制呼吸，强度与吗啡相同。 镇咳作用轻，可催吐，无缩瞳作用。 可引起体位性低血压。有抗M胆碱受体作用。心动过速者不宜用。 对胃肠平滑肌、括约肌作用与吗啡相似，但较弱。不引发便秘，无
16、止泻作用。 不对抗催产素作用，不延长产程。,镇痛：替代吗啡用于各种剧痛（创伤、癌症）、绞痛（与解痉药阿托品合用）、分娩痛（抑制新生儿呼吸，产前2-4h不用）。 麻醉前给药：镇静、消除紧张情绪、诱导麻醉。 人工冬眠：与氯丙嗪、异丙嗪合用组成冬眠合剂。氯丙嗪可加强哌替啶的镇痛、镇静、呼吸抑制和血管扩张作用。 心源性哮喘和肺水肿。,哌替啶-临床应用,耐受性和成瘾性，不应连续应用。 眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐。 心动过速、体位性低血压。 抑制呼吸，肌肉震颤，惊厥。 中毒解救：巴比妥类,哌替啶-不良反应,罗通定 rotundine 由罂粟科植物延胡索提取而得，现已人工合成。 与阿片受体无关。 可能通过阻断脑干网状结构上行激活系统发挥作用。,罗通定 rotundine 镇痛作用弱于哌替啶，强于解热镇痛抗炎药。 主要用于慢性钝痛和内脏痛。 对创伤性疼痛、手术后疼痛和晚期癌症疼痛效果差。 无成瘾性。 曲马多 tramadol 阿片受体的激动药。 较弱的激动 受体。 镇痛作用不被纳洛酮完全拮抗。 适用于中等及重度疼痛。,美沙酮
