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1、非霍奇金淋巴瘤诊疗指南,同济医院血液内科 黄亮 刘文励 教授,NCCN 2005.1,NHL发病率,SEER NHL incidence by age, 19751977 and 19982000 (male, all races),Age at diagnosis (years),0,20,40,60,80,100,120,140,5,59,1014,1519,2024,2529,3034,3539,4044,4549,5054,5559,6064,6569,7074,7579,8084,85,19982000 19751977,No. per 100,000,Ries LAG, et al
2、. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 2003. NCI Web site.,概述,NHL分类以形态学、自然病史、免疫表型和分子标志为基础 最新的WHO分型结合了免疫表型和细胞遗传学特征，还包括了近来确定的一些新的亚型，是对国际工作分型的补充,组织学分类,国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 DLBCL 31 滤泡性 22 小淋巴细胞（CLL型） 6 套细胞型 6 周围T细胞 6 边缘区B细胞MALT型 5 余下各亚型均 2,NHL的分类,工作分类 低度恶性 A 小淋巴细胞性 B 滤泡型小裂细胞为主性 C 滤泡型小裂细胞和 大细胞混合性 中度恶性
3、 D 滤泡型大细胞为主性 E 弥漫型小裂细胞性 F 弥漫型小和大细胞混合性 G 弥漫型大细胞性 高度恶性 H 免疫母细胞性 I 淋巴母细胞性 J 小无裂细胞性,小淋巴细胞性 +浆细胞样,滤泡型,（套细胞）,弥漫大B,WHO分类,主要惰性NHL种类,滤泡型淋巴瘤（FL） 小细胞淋巴瘤（SLL） 淋巴结边缘带淋巴瘤（MZL） 结外边缘带淋巴瘤（MALT） 脾边缘带淋巴瘤（SMZL） 淋巴浆细胞样淋巴瘤（LPL）,概述,为得到明确的病理诊断，推荐行淋巴结活检 NCCN临床治疗指南主要针对常见的NHL组织学类型 间变性T细胞性、周围T细胞性淋巴瘤同侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案,慢性淋巴细胞白血病/
4、小淋巴细胞淋巴瘤 CLL/SLL,诊断,CLL/SLL典型的免疫表型是：CD5 +、CD19 +、CD20 弱阳性、CD23 +、CD43 +/-、CD10 -、cyclinD1- CLL/SLL和套细胞淋巴瘤均是CD5 + 的B细胞肿瘤，cyclinD1 - 是鉴别它们的重要依据 为确定其系列和克隆来源： 对有白血病细胞负荷的患者行包括/在内的流式细胞术 对石蜡包埋标本行免疫组化检查,诊断,有重要的预后价值 的标志： 荧光素原位杂交(FISH)检测11q、13q、+12和17p(TP53) FISH检测t(11;14)有助于鉴别套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 CD38和/或Zap70的表达
5、提示存在突变,分期,Ann Arbor 分期,分期,Rai分期标准,检查,免疫球蛋白定量测定 骨髓活检 Zap或FISH检测 2微球蛋白 CT扫描或者超声检查 网织红细胞计数、直接Coombs试验,治疗,局限期(Ann Arbor分期期)：局部照射/观察 进展期(Ann Arbor分期期)：治疗指征包括,治疗,CLL按Rai分期：低危和中危的患者可行随访观察，除非达到上述标准之一。高危者一经诊断就应该接受治疗。 一线治疗包括： 嘌呤类似物美罗华：氟达拉宾美罗华 单用烷化剂：苯丁酸氮芥 以烷化剂为基础的联合化疗：环磷酰胺（苯丁酸氮芥）强的松和CVP方案(包括环磷酰胺+长春新碱+强的松) FCR(
6、氟达拉+宾环磷酰胺美罗华) 姑息性放射治疗,治疗,二线治疗用于复发和难治的病例，包括： 阿仑单抗 喷司他丁+环磷酰胺美罗华(PCR) 前述的化疗方案美罗华/阿仑单抗 静脉滴注免疫球蛋白：对反复感染的患者，尤其是荚膜菌感染和低免疫球蛋白血症者,治疗,自身免疫性血细胞减少 自身免疫性溶血性贫血(AIHA)和免疫性血小板减少性紫癜(ITP)： 甾体激素 免疫球蛋白 美罗华 脾切除术 纯红再障：免疫抑制药（如强的松、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白）,滤泡性淋巴瘤 Follicular Lymphoma （FOLL）,诊断,滤泡性淋巴瘤有特征性的免疫表型，包括CD10 +、CD23 +/-、CD43 -、CD
7、5 -、CD20、cyclinD1 -和bcl-2 +(90%)。罕见病例可能出现CD10 和bcl-2 - 90的病例有染色体移位t(14;18)，使得bcl-2基因与免疫球蛋白重链位点并列,检查,大多数表现为弥漫性病变，要特别注意有无骨髓受累，双侧骨髓活检能增加诊断的准确性 滤泡性淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)和GELF(Groupe dEtude des Lymphomes Folliculaires)标准有助于决定治疗方式 常规行胸、腹和盆腔的CT检查。对部分患者可行67Ga扫描，尤其是有助于发现组织学类型转化的部位。正电子发射计算机体层显像(PET)有助于发现潜在的病变,治疗,1、
8、2期滤泡性淋巴瘤（WHO分类）的治疗取决于确诊时病变的受累范围 3期滤泡性淋巴瘤 (WHO/REAL分类) 通常参照弥漫性大B细胞淋巴瘤的方案治疗,治疗,未合并巨块的局限期(Ann Arbor分期)FOLL 局部照射（3036Gy） 化疗 扩大照射,治疗,合并腹部巨块的期，、期FOLL,治疗模式： 局部照射 单药或联合化疗 临床试验,治疗,一线治疗 美罗华 苯丁酸氮芥 环磷酰胺 CVPR F R (氟达拉宾美罗华) FNDR(氟达拉宾、米托蒽醌、地塞米松美罗华) CHOPR（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松美罗华）,治疗,随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复发：第一年每3个月一次，以
9、后每36个月一次 当患者出现以下情况时要考虑复发： LDH水平升高 病变迅速增长 结外病变进展 出现新的B组症状,治疗,复发时应当再次活检以排除病理类型转化，活检应当在Ga聚集的部位取材 若患者组织学类型转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤且初始治疗强度较低可选择： 含蒽环类药物的化疗放疗 化疗美罗华 大剂量化疗支持的自体或异体干细胞移植,治疗,二线治疗： 放射免疫治疗(90Y标记的替伊莫单抗 / 131I标记的 托西莫单抗) 自体移植 异体移植 化疗-免疫治疗,边缘区淋巴瘤 Marginal Zone Lymphoma （MZL）,概述,临床和遗传学特征表明边缘区淋巴瘤(MZL)是一组异质性疾病，包括
10、： 粘膜相关性淋巴样组织(MALT)淋巴瘤：胃和非胃MALT淋巴瘤 结性边缘区淋巴瘤 脾边缘区淋巴瘤 结性MZL的治疗与其它的全身性惰性淋巴瘤相似（参见滤泡性淋巴瘤） 胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(H.pylori)感染有关,诊断,MZL典型的免疫表型是CD5 -、CD10 -、CD20 +、CD23 -/+、CD43-/+、cyclin D1 -、bcl-2 滤泡- 胃MALT淋巴瘤还应行幽门螺杆菌检测 用检测分子标记、细胞遗传学、荧光素原位杂交的方法检测t(11;18)形成的API2和MALT1融合基因，后者与胃MALT淋巴瘤的耐药有关,胃MALT淋巴瘤,检查,内镜下直接镜检胃肠道和检测肿
11、瘤标本是否感染H.pylori 影像学检查：包括胸、腹和盆腔的CT检查 骨髓活检 超声内镜检查,治疗,E期，H.pylori阳性： 若病变局限于胃：抗菌治疗，治疗结束3个月后复查内镜 如检测到t(11;18)染色体易位的证据抗H.pylori治疗可能无效，应行侵犯野照射 E期，H.pylori阴性 或 期： 经验性抗菌治疗，治疗后3个月后复查内镜 侵犯野照射(3036Gy)，尤其是检测到t(11;18)染色体异位者 化疗：若放疗无效，应行单药或联合化疗 手术切除：病变局限，对治疗无反应者,抗菌治疗后内镜的复查,随访应在治疗结束后3个月复查内镜，出现微生物和肿瘤完全缓解者应继续随访观察 抗菌治疗
12、后H.pylori阳性，淋巴瘤缩小或稳定者应以二线抗菌药物治疗 抗菌治疗后H.pylori阴性，但淋巴瘤持续存在或复发者： 局部照射，未接受过放疗者 单药或联合化疗，放疗无效者 手术切除，病变局限，对治疗无反应的患者,治疗,期：对病变弥漫的患者，其治疗与其它类型的进展期惰性淋巴瘤的治疗相似 治疗可采用单药或联合化疗、局部照射（参见滤泡性淋巴瘤部分） 治疗指征包括：,非胃MALT淋巴瘤 (NGMLT),非胃MALT淋巴瘤可累及许多部位，如皮肤、肺、唾液腺（包括腮腺）、结膜、前列腺、卵巢、小肠和结肠,治疗,E期和期患者： 局部照射（剂量为2030Gy） 手术切除：某些特定部位的病变（如肺、皮肤、甲
13、状腺、结肠、小肠和乳腺） 对于原发于乳腺的淋巴瘤，常在术后行放疗 对于进展期的患者，行局部照射或参照滤泡性淋巴瘤 MALT淋巴瘤合并大细胞淋巴瘤则是侵袭性的组织学类型，应参见弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗,随访与复发,随访：取得缓解的患者应当定期随访以及时发现复 发：第一年每3个月一次，以后每36个月一次 局部复发： 放疗 按进展期的滤泡性淋巴瘤处理 全身复发： 按进展期的滤泡性淋巴瘤处理,脾边缘区淋巴瘤,诊断,脾大 外周血流式细胞术检测出单克隆B细胞群 骨髓受累 与CLL的鉴别主要在本组CD5 、CD20 强阳性、CD23 -/+ 部分病例可在循环中发现绒毛状淋巴细胞 脾切除术对诊断有决定性的意义
14、，也是治疗的方法,治疗,对合并丙型肝炎者应当考虑抗病毒治疗 对丙肝阴性或不适合抗病毒治疗的患者仅需观察 若有全血细胞减少或出现消瘦、早饱感和腹痛的症状应行脾切除术 若疾病进展，应参照进展期滤泡性淋巴瘤治疗,套细胞淋巴瘤 Mantle Cell Lymphoma （MANT),诊断,依赖于组织学检查和免疫组化检查，其特征是CD5 +、CD10 -/+、CD20 +、CD23 -/+（阳性罕见）、CD43 +和cyclinD1 + FISH检测t(11;14)：染色体易位使cyclinD1位点与IgH位点相连 几乎均表现系统性疾病,检查,外周血涂片和骨髓细胞学检查（常累及） 应常规行胸、腹和盆腔C
15、T扫描 结肠镜检查 上消化道内窥镜 PET扫描 母细胞样变型的患者应行腰穿，以了解脑脊液有无受累,治疗,局限期(Ann Arbor分期期)，极罕见： 参与临床试验 联合治疗 放疗（3036Gy） 进展期(Ann Arbor分期期)： 参与临床试验 化疗美罗华,治疗,一线治疗： R-强化CVAD（美罗华、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松），交替应用甲氨喋呤、阿糖胞苷 R-CHOP R-EPOCH（美罗华VP-16CHOP） 一线巩固治疗： 自体干细胞移植 参与临床试验后行移植（清髓或非清髓）,治疗,二线治疗 FC（氟达拉宾、环磷酰胺） R（美罗华） PCR（喷司他丁、环磷酰胺、美罗华） Cladribine FCMR（氟达拉宾、环磷酰胺、米托蒽醌美罗华） Bortezomib 美罗华沙立度胺,弥漫性大B细胞淋巴瘤 Diffuse Large B-Cell Lymphoma （DLBCL）,概述,成人最常见的淋巴组织肿瘤，可与任何惰性淋巴瘤共存 有显著的异质性 间变性大细胞淋巴瘤和外周性T细胞淋巴瘤的治疗参照DLBCL的方案，但不包括应用利妥昔单抗 滤泡性淋巴瘤3级的治疗参照DLBCL的方案,诊断,典型的免疫表型是CD20+，CD45+和CD3- 常用以下的免疫表型标记将DLBCL和其他的淋巴瘤鉴别开来： T细胞标记（外周T细胞淋巴瘤） CD
