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1、出血性疾病概述,李敬东 副教授 内科学教研室 新乡医学院第一临床学院,基础理论,（复习）,正常止血机制,正常人除大动脉出血外，一般都能自行止血，生理性止血有赖于： 三种因素： (1)血管的完整结构和正常的生理功能； (2)足够的血小板数量和其正常的功能； (3)正常的凝血系统,（一）血管壁的作用,1.血管的收缩，局部血粘度的增高：内皮素（ET） 2.血小板的激活：胶原暴露、VWF释放 3.凝血系统的激活：胶原暴露、TF因子释放 4.注意：血管内皮细胞还有重要抗凝功能：AT、TM/PC 、硫酸肝素、TFPI、NO等。,（二）血小板的作用,血小板的主要功能是参与止血过程，由巨核细胞生成，寿命为71
2、1d。血小板生成受到血小板生成素（TPO)和巨核细胞克隆刺激因子调节。 血小板沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性。,血小板在止血过程中的功能：,(1)粘附功能： 血小板粘附在血管破损处，是止血和血栓形成第一步，这项功能依赖于血小板膜GPIb分子的功能，VWF参与GPIb与胶原连接； (2)聚集功能： 在Ca2存在下，通过GPIIbIIIa与因子I联结，使血小板相互粘着，称为聚集。以上为血小板第一相聚集，呈可逆反应。,(3)血小板释放功能： 血小板激活时血小板颗粒内容物分泌到血浆中。 释放ADP、ATP、TXA2、5HT。 释放血小板第3因子(PF3)， VWF、血小板球蛋白(TG) 凝血酶敏感
3、蛋白(TSP)等物质 加速血小板聚集成为不可逆的第二相聚集，形成白色血栓，构成初期止血作用。,（4）促凝作用： 血小板激活后在其膜上形成血小板因子3，在Ca 2存在下，与因子a，因子Va形成复合物（凝血活酶）。还能吸附和浓集因子VIII，提供血液凝固过程中链锁反应的场所，起到促进凝血的作用。,(5)血块收缩： 血小板肌动蛋白纤维与肌球蛋白棒之间相互滑动，使血小板发生收缩，血小板的收缩导致整个纤维蛋白网的紧缩，挤出细胞间隙里的血清，血块变得致密结实。,止血过程总结： 1血管壁损伤，血管反射性收缩，同时血管壁胶原纤维暴露。 2血小板粘附于破坏血管壁，在诱导剂（ADP)作用下发生聚集反应。 3血小板
4、分泌释放ADP等活性物质。 4血小板进一步聚集，形成血小板血栓，暂时堵塞管。 5同时凝血机制启动，形成纤维蛋白(血栓)，进一步收缩形成血块。,（三）凝血因子的作用,生理条件下，凝血因子一般处于无活性状态，血管损伤后，内皮下组织暴露，立即从内源和外源两条途径启动凝血最后进入共同途径完成血液凝固过程。,1凝血因子 血浆中的凝血因子是凝血反应的主体，国际凝血因子命名委员会命名的凝血因子有14种，其中第VI因子是V因子的衍生物，除IV因子外其余都是蛋白质，除因子III外，其余均存在新鲜血浆中，此外，血小板第3因子是重要的凝血因子，尚有两个激肽系统的因子，即激肽释放酶原(PR)和相对分子质量高的激肽原(
5、HMWR)。它们的生物学和分子生物学特性列于表161。 2凝血因子特性,因子 同义名称 血浆 合成部位 血清 凝血障碍性疾病 是否依K 先天 获得 I 纤维蛋白原 有 肝 无 低无 重肝等 II 凝血酶原 有 肝依K 有 凝血酶原缺乏 VK缺乏、肝病 III 组织因子 组织中 组织中 IV 钙离子 有 有 V 易变因子 有 肝 无 副血友病 重肝DIC VII 稳定因子 有 肝依K 有 VII缺乏症 重肝VK缺乏 VIII 抗血友病因子 有 肝 无 血友病甲 DIC纤溶症 I 凝血激酶成分 有 肝依K 有 血友病乙 重肝VK缺乏 斯图因子 有 肝依K 有 因子缺乏症 重肝VK缺乏、 DIC I
6、 凝血酶前质 有 肝 有 血友病丙 重肝 II 接触因子 有 肝 有 II因子缺乏症 III 纤维蛋白 有 肝 无 III因子缺乏症 重肝纤溶 稳定因子 PR 激肽释放酶原 有 肝 有 HMWK 相对分子 有 有 质量高的激肽原,3凝血过程 血液由流体状态转变为凝胶状态的现象称为血液凝固。血液凝固是以纤维蛋白原转变为纤维蛋白为特征的。血液凝固机制多用瀑布学说予以解释。该学说的基本观点是： “ 许多凝血因子在血液中均以无活性的酶原形式存在，当其中某一因子被激活后，便以另一个因子为底物而将其激活，多个酶原按一定规律被激活即产生生物放大作用，最终导致纤维蛋白的生成和血液凝固。”,(四)抗凝系统的作用
7、,正常情况下，当凝血因子被激活和(或)促凝物质进入血循环时，可激活凝血系统，最后使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，同时机体有抗凝系统调节以抗衡凝血过程，当抗凝功能减弱时则会导致血栓形成.,(1)细胞的抗凝作用 单核巨噬系统：吞噬进入体内的组织因子，细胞磷脂、内毒素等； 肝细胞清除血液中被激活的因子IIa、Ia、a、VIIa等。 血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素和血栓调节蛋白(TM)能分别促进ATIII灭活凝血酶和使凝血酶激活蛋白C(PC)，另外TFPI可以阻断外源凝血途径.,(2)体液抗凝作用 1. ATIII:是一种多功能的丝氨酶蛋白酶抑制剂，在肝素的介导下，灭活凝血酶，a、Ia、IIa这种抗凝作用
8、占体内总抗凝血作用的75。 2.蛋白C(PC)和蛋白S(PS)是依赖维生素K的抗凝蛋白，PC在PS协同下，灭活Va、VIIIa和激活纤溶系统。 3.组织因子途径抑制物（TFPI)：抗a、TF /V IIa. 其他抗凝蛋白(2球蛋白 、1抗胰蛋白酶等)作用较弱。,(五)纤维蛋白溶解(纤溶)系统的作用。,体内或体外的凝血块可以被溶解，这由纤溶系统来完成。 纤溶系统是纤维蛋白溶解系统的简称，本系统的主要作用是溶解纤维蛋白，以防止和清除血管内由于纤维蛋白沉积所引起的阻塞现象，有重要的生理和病理意义。,1纤溶酶原(PLG)及纤溶酶(PL)： PLG由A、B两条肽链组成，当其结构中第560(精)561（缬
9、）肽键断裂。PLG即变成有活性的PL。PL能特异地水解Fg及(或)Fb，生成一系列代谢产物。,2纤溶酶原激活途径和激活剂-三条途径 (1)内激活途径：指内源性凝血途径中，因子IIa和激肽释放酶(KK)，裂解PLG，形成PL过程。 (2)外激活途径： 组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)裂解PLG形成PL的过程， (3) 药物：指药物链激酶(SK)，尿激酶uk等，使PLG转变为PL过程。这是应用溶栓药物治疗血栓的理论依据。,3纤溶系统的抑制物 纤溶酶原激活剂抑制物(PAI) (内皮细胞合成),出血性疾病 概述,概念 出血性疾病分类 出血性疾病诊断 出血性疾病治疗原则,
10、出血性疾病概念,因止血功能缺陷引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病，称为出血性疾病。,血管壁异常,血小板异常,凝血功能异常,遗传性 遗传性毛细血管扩张症、 家族性单纯性紫癜,获得性 过敏性紫癜、维生素C缺乏、药物性紫癜、败血症、DM、血管硬化等,功能异常,数量减少,遗传性：巨大血小板综合征、血小板无力症,生成减少 再障 白血病,破坏增多 ITP,消耗过多 DIC TTP,遗传性：血友病 、遗传性纤维蛋白原缺乏。等,获得性：肝病、维生素K缺乏、 尿毒症、抗因子抗体。血液中抗凝物质增多,获得性：药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症,出血性疾病分类,复合性止血机制异常 vWD DIC,出
11、血性疾病的诊断,病史 体格检查 实验室检查,病史,出血的特征：年龄、部位、出血量、持续时间、 出生时脐带出血、某一部位反复出血等 出血的诱因：自发性、创伤、药物 家族史 基础疾病 其他,体格检查,出血的体征：范围、部位 分布 相关疾病的体征 一般体征,提示：,血管壁功能缺陷、血小板异常：皮肤粘膜自发性出血为主，如皮肤出血点或紫癜、牙龈出血、鼻衄、女性月经血多等。 凝血功能缺陷所致的出血：外伤后出血不止，或者深部肌肉血肿、关节腔出血等，如表现为皮下出血，往往为大面积的淤斑，如血友病的出血。,实验室诊断,筛选试验 确诊试验 特殊试验,筛选试验,确诊试验,血管壁病变 血小板异常 凝血机制异常 抗凝机
12、制异常 纤溶功能,血管壁异常,出血时间延长、毛细血管脆性试验阳性提示血管壁功能异常或血小板异常，而血小板计数、血块收缩试验均正常者提示血管壁功能异常。 -可进一步做毛细血管镜检查、血vWF、内皮素（ET）及TM测定等；,血小板异常,出血时间延长、血块收缩不良,血小板计数正常,血小板功能测定,血小板计数减少,骨髓检查 血小板抗体测定,血小板功能测定,血小板形态观察 血小板粘附试验 血小板聚集试验 其它 利用放免技术或单克隆抗体技术直接测定血小板膜糖蛋白Ib、b/a、血栓烷B、血小板颗粒膜蛋白（P选择素）等。,凝血功能异常,凝血第一阶段：各种凝血因子的抗原性 和活性。 凝血第二阶段：凝血酶原抗原性
13、和活性、凝血酶原碎片1+2（F1+2） 凝血第三阶段:纤维蛋白原、异常纤维蛋白原、纤维蛋白单体、血尿纤维蛋白肽A 、FIII的抗原性和 活性,抗凝异常： AT抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）测定、PC/PS/TM测定、因子VIII抗体测定、狼疮抗凝物或心磷脂抗体测定。 纤溶异常：鱼精蛋白副凝试验（3P)、血尿FDP测定、D-二聚体测定、纤溶酶原测定、t-PA、纤溶酶原激活物抑制物（PAI）及纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）等的测定。,特殊试验,蛋白质分子水平：蛋白质结构分析、氨基酸测序 DNA分子水平：遗传性疾病基因变化、基因多态性检查,诊断步骤,原则：先常见后罕见、先普通后特殊、
14、先易后难。 步骤：1.是否为出血性疾病。 2.大致区分血管、血小板、凝血 功能因素（筛选试验）。 3.判断是数量异常或功能缺陷（确诊试验） 4.先天或后天？（家系调查、特殊检查） 5.基因分子生物学检查进一步确定病因和发病机制,出血性疾病的防治,病因防治 主要适用于获得性疾病 基础疾病的治疗：治疗感染、肝、肾疾病、免疫疾病等 避免接触、使用可能加重出血的物质和药物： 阿司匹林、消炎痛、华法林、肝素。,出血性疾病的防治,止血治疗 补充血小板或相关凝血因子：血小板悬液、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀、冻干人VIII因子。 止血药物,作用于血管：维生素C、安络血、芦丁等,促进止血因
15、子释放：去氨加压素,促进凝血因子合成：维生素K系列,抗纤溶药物：氨基己酸、氨甲环酸,局部止血药物：凝血酶、巴曲酶、 明胶海绵,促进血小板生成药物： TPO、IL-11 局部处理： 加压包扎、固定及手术结扎血管,其他治疗 基因治疗：某些遗传性疾病 血浆置换：ITP/TTP 去除相关致病因素 手术治疗：血肿清除、关节成型、置换 抗凝及抗血小板：用于消耗性出血性疾病 中医中药,谢谢大家！,谢谢大家！,,附： 出凝血实验室检查项目,一 、血管壁检测,(一)毛细血管抵力试验(CRT)又称：毛细血管脆性试验或束臂试验。 参考值：5cm直径圆圈内新出血点的数目, 男5个，女及儿童10个 临床意义:毛细血管抵抗力下降即脆性 见于(1)血管壁结构和功能缺陷 (2)血小板质和量异常 (3)血管性血友病,二 、血小板检测,(一)血小板计数(PC或PLT) 参考值：(100300)109L 临床意义： 1血小板减小：100109L称血小
