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1、发表于中国奶牛，2011全基因组选择育种技术及在奶牛育种中应用进展范翌鹏1 孙东晓1* 张勤1 张胜利1 张沅1 刘林2（1.中国农业大学动物科技学院，北京，100193； 2.北京奶牛中心. 北京. 100085）摘要：全基因组选择是指基于基因组育种值（GEBV）的选择方法，指通过检测覆盖全基因组的分子标记，利用基因组水平的遗传信息对个体进行遗传评估，以期获得更高的育种值估计准确度。由于可显著缩短世代间隔，全基因组选择作为一种育种新技术在奶牛育种中具有广阔的应用前景，目前已经成为各国的研究热点。不同国家的试验结果表明，在奶牛育种工作，基于GEBV的遗传评估可靠性在20-67%之间,如果代替常
2、规后裔测定体系，可节省92%的育种成本。本文综述了全基因组选择的基本原理及其在各国奶牛育种中的应用现状和所面临的问题。关键词：全基因组选择，奶牛育种Genome-Wide Selection and its Application in Dairy CattleFAN YiPeng, SUN Dongxiao, ZHANG Qin, ZHANG Shangli, ZHANG Yuan, LIU Lin(College of Animal Science Technology, China Agricultural University, Beijing, 100193)Abstract: Ge
3、nomic selection refers to selection decisions based on genomic breeding values (GEBV). The GEBV are calculated as the sum of the effects of dense genetic markers, or haplotypes of these markers, across the entire genome, thereby potentially capturing all the quantitative trait loci (QTL) that contri
4、bute to variation in a trait. Genomic selection has become a focus of study in many countries as the new breeding method. Reliabilities of GEBV for young bulls without progeny test results in the reference population were between 20 and 67%. By avoiding progeny testing, bull breeding companies could
5、 save up to 92% of their costs 1. In this paper, we first review the progress of genomic selection, including the principle, methods, accuracy and advantages of genomic selection. We then review the application of genomic selection in dairy cattle.Key words: Genomic Selection, Dairy Breeding全基因组选择（G
6、enomic Selection,GS），即全基因组范围的标记辅助选择（Marker Assisted Selection, MAS），指通过检测覆盖全基因组的分子标记，利用基因组水平的遗传信息对个体进行遗传评估，以期获得更高的育种值估计准确度。研究已表明，标记辅助选择可提高奶牛育种遗传进展23，但是在目前奶牛育种工作中却无法大规模推广应用标记辅助选择。因为奶牛的生产性状和健康性状均受大量基因座位共同影响，通过有限数量的已知标记无法大幅度加快遗传进展；其次，通过精细定位策略鉴定主效基因需花费大量人力物力和时间；而且利用标记信息估计育种值的计算方法也很复杂。全基因组选择基于基因组育种值（Geno
7、mic Estimated Breeding Value, GEBV）进行选择，其实施包括两个步骤：首先在参考群体中使用基因型数据和表型数据估计每个染色体片段的效应；然后在候选群体中使用个体基因型数据估计基因组育种值（genomic breeding value，GEBV）4，模拟研究证明，仅仅通过标记预测育种值的准确性可以达到0.85（指真实育种值与估计育种值之间的相关，而可靠性则指其平方）。如果在犊牛刚出生时即可达到如此高的准确性，对奶牛育种工作则具有深远意义。模拟研究表明：对于一头刚出生的公犊牛而言，如果其GEBV的估计准确性可以达到经过后裔测定估计得到的EBV准确性同样高的程度，相当于
8、可以利用2岁公牛代替5岁乃至更老的公牛作为种用，遗传进展率将提高一倍。与奶牛常规后裔测定体系相比，可节省92%的育种成本1。1.不同国家的全基因组选择实施情况及GEBV估计准确性1.1澳大利亚的研究结果在澳大利亚后裔测定体系中选择出生于19982003年的共计798头荷斯坦公牛（Genetics Australia测定），利用Bovine SNP50芯片对56,947个SNP标记进行了个体基因型测定。使用两种方法计算GEBV：第一种方法为Meuwissen等提出的BLUP方法4，假设所有的SNP效应均来自于同一个正态总体，即假设所有的SNP效应很小，且gi2相同。第二种方法为BayesA方法，
9、认为影响一个性状的大部分SNP标记具有微小的独立效应，但一小部分SNPs具有相对较大效应（即不同SNP的效应不同）。计算结果表明，使用GEBV预测TBV的可靠性高于利用系谱指数对公牛进行预测的可靠性，而后者正是目前后裔测定体系中青年公牛育种值预测的主要方法（表1）。表1 公牛出生时不同育种计划中育种值估计的可靠性性状参考群体中表型记录条数SNP数目EBV可靠性GEBV可靠性（BLUP）GEBV可靠性（BayesA）ASI6373,8890.380.440.48APR6353,4140.350.530.55乳蛋白量6374,0550.280.450.48乳蛋白率6374,3690.200.290
10、.36繁殖性状3323,0900.160.180.14此外，繁殖性能的GEBV可靠性远低于生产性状GEBV。可能是由于繁殖性能为低遗传力性状，需要更多的表型记录才能预测得到更准确的GEBV。在澳大利亚的研究中，相对于其他性状而言，只有少部分公牛（332头）具有繁殖性能记录，因此降低了数据分析的统计效力。除繁殖性能以外，其他性状通过Bayes方法得到的GEBV可靠性比BLUP方法提高了2%7%。目前，澳大利亚的全基因组选择工作主要由澳大利亚畜禽合作研究中心执行的，其参考群公牛规模已经达到了2000头，并于2010年正式发布了GEBV。1.2 新西兰的研究结果新西兰家畜遗传改良公司（LIC）于20
11、08年公布新西兰奶牛GEBV估计的可靠性5。以4,500头左右后裔测定公牛为参考群体，公牛规模及其出生年度范围均远高于澳大利亚群体。利用Bovine SNP50芯片对所有公牛进行基因分型。采用BLUP, BayesA, BayesB（考虑了某些SNP效应为0的情况）4，线性角回归6和贝叶斯回归7等方法估计GEBV并进行比较。此外，在GEBV中还加入了系谱指数（加性育种值）信息。LIC于2009年8月开始正式公布GEBV，每年评估两次。对无表型数据的青年公牛产量性状、体重、繁殖性能、体细胞数和长寿性进行估计，其GEBV的估计可靠性在5067%之间；而采用系谱指数的估计育种值可靠性仅为34%。普遍
12、高于澳大利亚所得的数据结果，其原因可能是由于新西兰采用的参考群体规模远高于澳大利亚。通过贝叶斯方法得到的GEBV估计可靠性比BLUP方法高23%，而回归方法得到的GEBV可靠性较低。LIC已经于2009年8月开始正式公布GEBV，每年评估两次。1.3美国的研究结果美国组建的参考群体包括3,576头荷斯坦公牛，共计38,416个有效SNP用于预测方程，SNP检测同样采用Bovine SNP50芯片。预测方法与Meuwissen等提出的BLUP方法相似，不同之处为假定所有标记效应符合正态分布；另外也采用贝叶斯方法，考虑到有些基因具有较大效应，因此在分布中加入了一个较大的尾（与1.2中的BayesA
13、方法相似）。与澳大利亚和新西兰研究结果一致的是，也将基于系谱的多基因效应或父母育种值平均值整合到预测方程中，拟合选择指数得到GEBV。针对所有性状，GEBV的平均估计可靠性达到50%，而仅仅利用系谱指数对青年公牛进行预测的平均可靠性仅为27%。BLUP方法仅比贝叶斯方法的可靠性低1%，这一结果与澳新两国的结果一致。目前，美国和加拿大的参考群公牛规模合计已达到18000头以上（美国9300头，加拿大8800头），并分别于2009年1月、8月在官方正式颁布的公牛育种值中包含基因组育种值，称为GPTA（Genomic Predicted Transmitting Ability）；1.4 荷兰的研究
14、结果荷兰的基因组选择计划试验由CRV公司组织执行，其参考群体包括了1,583头公牛，有46,529条有效SNP数据用于估计GEBV。在计算GEBV可靠性时，挑选出生于19992003年间的429头公牛，随机抽取其中5%的公牛计算GEBV，然后与后裔测定EBV进行相关分析。随机抽取过程重复20次，使得每头公牛均有一次机会作为参考公牛。SNP效应的计算方法参考Meuwissen和Goddard（2004）提出的吉布斯抽样8，只是用SNP代替了单倍型9。结果显示，对于刚出生的公犊牛，GEBV的估计可靠性比系谱指数均有所提高，对于不同性状提高的程度不同：乳蛋白率提高33%，乳蛋白量提高19%，肢蹄性状
15、提高13%，乳房深度以及体细胞数提高13%，受精能力提高9%。欧洲有多个国家开展了Eurogenomics的项目，截止去年，包括丹麦/芬兰/瑞典/挪威，法国，荷兰和德国在内的7个国家，参考群体公牛规模已经达到了16000头，除荷兰每年评估次数为24次外，其余国家评估次数均为12次，这些国家分别于2009年68月公布了其各自的官方GEBV。1.5 各国研究结果的比较上述4个国家的研究结果表明，GEBV的预测可靠性均高于系谱指数。由于美国和新西兰使用了更大规模的参考群体，因此他们最终得到GEBV估计可靠性高于澳大利亚。但是，哪种计算方法为最佳，由于在4个国家中的结论各不同，目前还尚无定论。BLUP
16、方法假定所有标记的效应符合正态分布，贝叶斯方法则是存在一个先验分布从而可考虑较大效应、较小效应以及效应为0的基因片段。上述4个国家得到的一致研究结果是：BLUP方法比贝叶斯方法略差，但该结果可能是由于上述研究均着重产奶性状而致，BLUP方法假设的大部分基因具有微小效应而仅极少部分或没有基因存在较大效应与生产性状的实际情况类似，从而避免了效应估计过高的缺点。另一种解释是可能由于SNP分布于大片段染色体上，该染色体片段的效应则被许多SNP瓜分导致每个SNP效应很小。在实际育种中，确实存在某些较大效应的SNP，比如DGAT1基因对乳蛋白率具有较大的直接影响10，其可通过附近的SNP标记检测到11。此外，上述4个国家都利用了选择指数
