ich 生物技术生物制品在生产工艺变更前后的可比性 q5e

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1、人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则三方协调指导原则 生物技术生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性生物制品在生产工艺变更前后的可比性 Q5E 2004 年年 11 月月 18 日日 现行第四阶段版本现行第四阶段版本 按照 ICH 进程，本指导原则由相应的 ICH 专家组制定，已递交管理部门磋商。在 ICH 第四 阶段，最终草案推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构。 Q5E 文件形成历史 首次编辑 经历 时间 2005 年 11 月最新编 辑 Q5E 在第二阶段通过筹划 指导委员会同意，后 经公开讨论 2003 年 11 月 13 日 Q

2、5E 现行的第四阶段版本 Q5E 在第四阶段通过筹划 指导委员会同意，并 推荐给ICH三方协调 部门采纳 2004 年 11 月 18 日 Q5E 生物技术生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性生物制品在生产工艺变更前后的可比性 ICH 三方协调指导原则 2004 年 11 月 18 日举行的 ICH 筹划指导委员会会议上，ICH 进程已经到达第四阶段，本指 导原则被推荐给 ICH 三方协调部门采纳。 目 录 1. 前言 1.1 指导原则的目的 1 1.2 背景 1 1.3 范围 1 1.4 基本原则 2 2.指导原则 2 2.1 可比性试验应考虑的问题 3 2.2 质量的考虑 3 2.

3、2.1 分析技术 4 2.2.2 鉴定 4 2.2.3 检定规程 5 2.2.4 稳定性 7 2.3 生产工艺的考虑 7 2.4 开发过程中可比性的验证 8 2.5 非临床和临床的考虑 10 2.5.1 在设计非临床和临床研究中应考虑的因素 10 2.5.2 研究类型 11 3.术语 11 4.参考文献 12 生物技术生物技术/生物制品在生产工艺改变前后的可比性生物制品在生产工艺改变前后的可比性 1. 前言前言 1.1 指导原则的目的指导原则的目的 本文件的目的是提供一个指导原则，用于评估原液或药物制剂的生物技术/生物制品生 产工艺变更前后的可比性。因此，本指导原则的目的在于帮助收集相关技术信

4、息，以便证明 生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、 安全性和有效性产生不利影响。 本文件并没有提 供任何特殊的检测分析、非临床或临床策略，主要强调的是质量方面的要求。 1.2 背景背景 生物技术/生物制品在开发和获得批准后，其生产商 1经常会变更产品3的生产工艺2， 变更的原因包括改进生产工艺、增加规模、提高产品稳定性、以及根据法规要求进行变更。 变更生产工艺时， 生产商应总体评估产品的有关质量特性， 从而证明该改变没有对制剂的安 全性和有效性产生不利影响 4。 这样一份评估应该说明： 是否还需要进行非临床和临床研究。 但 ICH 文件并没有特别强调产品变更前后的可比性研究中的考虑要点，一些

5、 ICH 文件 为提出上市申请的产品提供了关于技术信息和数据的指导原则， 这些指导原则对评估生产工 艺的变更 （见 4.0 部分参考文献） 也是有帮助的。 本文件以之前发布的 ICH 指导原则为基础， 增加了以下的指导内容： 比较生产工艺变更前后的产品。 评估由于生产工艺变更对特定的产品质量带来的可检测到的差异， 这些差异与产品的安 全性和有效性相关。 1. 为了方便， “生产商”一词包括任何拥有生产中间体、原液和制剂合同的第三方，并代 表市场授权者（或开发商，如果先于市场授权） 。 2. 为了方便， “生产工艺”一词也包括那些因为可能影响关键工艺参数，从而影响产品质 量的厂房和设备。 3.

6、为了方便，没有定语的“产品”一词，指中间体、原液和药物制剂。 4. 提高产品质量一直是期待和鼓励的。如果可比性实验结果表明，改进的产品质量能够显 著提高有效性和/或安全性，生产工艺变更前后的产品可以是不可比的。然而，这项结果 是否被接受，建议生产商到咨询适宜的地区药管当局。 1.3 范围范围 本文件所接受和解释的原则适用于 5： 蛋白质和多肽及其衍生物，及以其为成分的产品，例如偶联物。这些蛋白质和多肽采用 重组或非重组细胞培养表达体系生产， 能被高度纯化并可被一套合适的分析方法进行结 构表征。 生产工艺的变更由独立的生产商进行， 包括合同生产商， 他们能直接对生产工艺变更前 后的产品检测结果进

7、行比较。 生产工艺的变更是指开发过程中或上市后产品的变更。 本文件中所概括的原则也同样适用于其他类型的产品， 如组织和体液中提取的蛋白质和 多肽。建议生产商向适宜的地区药管当局咨询，以便确定其适用性。 1.4 基本原基本原则则 可比性试验的目的在于，确保生产工艺变更后药物制剂的质量、安全性和有效性，通过 收集和评估相关数据，确定生产工艺的变更是否对药物制剂产生任何不良影响。 可比性研究并不意味着变更前后的产品在质量特性上是一致的， 但它们应高度相似并且 现有知识应能充分预测， 以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产 生不利影响。 可比性结论应以分析检测、 生物学测定以及某些

8、情况下的非临床和临床数据为基础。 如 果生产商仅通过单独的分析研究就可以保证比较试验的可靠性， 那么变更后产品的非临床或 临床研究就不必进行了。 但是， 如果还没有建立特异的质量特性和安全性及有效性之间的关 系，并且，观察到变更前后产品在质量特性上有差别时，可比性试验中就应包括质量、非临 床和/或临床的对比研究。 为了确认生产工艺变更的影响， 应对产品所有可预期后果进行仔细评估， 并且应建立适 宜的标准以定义变更后产品的高度相似性。 5. 这份文件适用于所列举的三种情况 一般情况下， 应该有变更前后产品的质量研究数据， 并整合和评估所有收集到的数据进 行比较，如常规批次检验、生产过程控制、工艺

9、验证/数据评估，如果适用，还应有结构确 证和稳定性数据。针对先前所确定的标准，应对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产 品是否具有可比性。 在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包括： 基于有关质量特性的适宜比较，变更前后的产品高度相似性，被认为具有可比性，也就 是可以预期对产品安全性或有效性没有产生不利影响。 虽然变更前后的产品看起来高度相似， 但所用的分析方法并不能充分区别影响产品安全 性和有效性的相关差别。生产商应考虑采用另外的检测手段（如进一步结构确证）或者 应用非临床和/或临床研究以便得出正确的结论。 虽然变更前后的产品看起来高度相似， 并观察到质量特性比较中的一些差别

10、， 但根据生 产商积累的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性和有效性没有不利影响。这些情 况下，可以认为变更前后的产品具有可比性； 虽然变更前后的产品看起来高度相似， 已确定质量特性中存在一些差别， 但并不排除可 能对产品安全性和有效性产生不利影响。 在这种情况下， 有关质量特性的附加数据以及 对此进行的分析， 并不能有助于确认生产工艺改变前后的产品是否具有可比性。 生产商 应考虑进行非临床和/或临床研究。 质量特性的差别非常显著，可以确定产品不是高度相似、并且不具有可比较性。此项结 果不包括在此文件范围内，不做进一步讨论。 2.指导原则指导原则 2.1 可比性试验应考虑的问题可比性试验应考

11、虑的问题 可比性试验的目的是确认变更前后制剂在质量、安全性和有效性方面是否具有可比性。 为了达到此目的，应在生产过程的最适阶段对产品进行评估，以检测质量特性上的变化。这 需要在生产的多个阶段进行。 比如： 原液的工艺发生变更， 这种变化也会影响到制剂， 因此， 应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。 通常可从单独的质量研究中来推知是 否具有可比性（根据情况进行有限的或全面的检测） ，但是有时需通过比较桥接研究获得支 持性数据。可比性研究的验证范围将依赖于： 发生变更的具体生产步骤； 对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜在影响的变更， 特别考虑到复杂性和对产品 的认识程度（如杂质、产

12、品相关物质） ； 检测潜在的产品修饰物的适宜分析技术的可获得性及其研究结果； 以全面的非临床和临床经验为基础的质量特性和安全性及有效性之间的关系。 考虑到产品的可比性，生产商应评估如下内容： 与质量特性相关的理化和生物特征的数据； 从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果（例如中间体、原液和药物制剂） ； 包括加速或强制破坏条件下的稳定性数据， 以便了解产品在降解途径上的潜在差异， 从 而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异； 用于验证生产工艺一致性的批次； 由于单一或者一系列生产工艺变更，为安全性和有效性相关的质量特性的潜在“漂移” 提供历史数据。也就是，生产商应始终考虑变更的影

13、响，从而确保对安全性和有效性方 面没有产生不可接受的影响。 除了评估数据之外，生产商还应考虑： 生产工艺中能够影响产品特性的关键控制点， 例如： 生产过程中原材料质量的改变对工 艺的影响，以及细胞培养工艺变更对下游工艺步骤的影响能力； 充分的过程控制，包括关键控制点和过程检验；为保证产品质量的一致性，应对工艺变 更后的生产过程进行适当地确证、改进或创新； 药物制剂的非临床或临床特性和它的治疗说明（见 2.5 部分） 2.2 质量的考虑质量的考虑 2.2.1 分析技术分析技术 应当仔细选取和优化用于可比性研究的一组试验， 以便最大程度的检测到生产工艺变更 带来的产品质量特性的有关差异。 为了全面

14、展现理化或生物活性， 建议采用一种以上的分析方法评估同一质量特性 （如分 子量、杂质、二级/三级结构） 。这些情况下，每种方法采用不同的理化或生物学原理来检测 同一参数，可最大程度检测到因工艺变更而产生的差异。 由于检测方法的局限性（如精密度、特异性和检测限度）以及分子异质性带来的产品复 杂性，很难确保变更前产品所采用的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商 应当进行如下的确认： 现有测试方法针对其预期使用是否仍然适用或者应进行调整。 例如， 由于生产工艺变更 而在宿主细胞蛋白中产生不同杂质时， 生产商应证明用于定量这些杂质的测试方法仍然 能够达到预期的目的。为了检测到新的杂质，可能

15、要调整现有的测定方法。 由于工艺变更而引起产品质量特性变化， 现有的检测方法不能满足要求， 因此需要增加 新的检测方法。也就是，当质量特性的特异变化被预测到是工艺变更的结果时（如增加 了新的原材料，或调整了层析纯化步骤） ，就需要开发新的检测方法，例如在原先结构 确证或常规检验基础上增加新的分析技术。 结构确证中， 质量特性的检测并不必需使用那些已被验证过的测定方法， 但测定方法应 该科学合理并能提供可信结果。但建议用于批次放行的质量特性的检测方法应该在与 ICH 指导原则（ICHQ2A、Q2B、Q5C、Q6B）一致的基础上进行验证。 2.2.2 鉴定鉴定 如 ICHQ6B 中的所述，通过合适的技术来鉴定生物技术/生物制品，包括理化性质、生 物学活性、免疫化学性质（要是有的话） 、纯度、杂质、污染物和含量测定。 当已经确认工艺变更对产品质量特性有潜在影响时