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1、新药研制与开发实验讲义中药药剂学教研室编写2006年1月目 录概述 2实验一 益母草颗粒的制剂工艺研究 4实验二 益母草颗粒的质量标准的研究 7实验三 益母草颗粒稳定性试验研究 13益母草颗粒开发的实验研究概 述中药新药的开发对于加速我国中药的现代化进程具有十分重要的意义，中药新药的系统研究法主要包括：选题、设计处方、选择剂型及制备工艺、建立质量标准、药品稳定性试验、临床前药效学和毒理学研究、临床研究。新药研究与开发是指从新药选题，实验室研究，获得临床研究批件，进行临床试验，获得新药证书生产批件等职呢研究过程。通过本课程的讲授、实验教学，使学生掌握新药含义；药品注册申请的分类及申报资料要求，中
2、药新药的药学研究内容和实验方案的设计，药品注册申请资料的撰写。熟悉新药研究课题的选择，临床前药效学研究，药理学研究；了解新药的临床研究和新药临床试验的基本要求，以及各期临床试验的目的。新药研制与开发课程共50学时，理论讲授10学时，实验设计与实验研究40学时。本实验是参照药典中成药制剂益母草口服液的质量标准，按照中药新药第8类新药注册申报要求，进行益母草颗粒设计研究和撰写申报资料。要求学生查阅相关文献，包括益母草颗粒的立题依据、制备工艺、质量控制等相关资料。自行设计制剂工艺流程质量控制方法，并按照方案独立进行实验操作，制备制剂样品。并对所制的样品进行质量控制研究和稳定性试验研究，起草该品种的质
3、量标准草案，根据实验研究资料最终写出新药注册申报资料。其间将所学中药药剂学、中药化学、中药药理学与分析化学等理论知识，以及中药新药申报资料知识紧密联系。训练和提高学生创新能力和实验操作能力。运用专业知识，分析问题和解决问题，使学生的全面专业素质有较大的提升。为今后的实际工作打下良好的基础。实验一 益母草颗粒的制剂工艺研究一、实验目的 1掌握益母草颗粒的制剂工艺设计与研究实验方法。2熟悉中药新药申报资料中生产工艺的研究资料及文献资料的撰写。 二、实验提示选定课题研究为已有国家标准的益母草膏及益母草口服液的剂型改变为颗粒剂，属于中药、天然药物注册分类第8类改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂
4、。要求按国家食品药品监督管理局中药、天然药物注册分类及申报资料要求，完成申报资料12（生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准）的有关研究内容和申请资料。 三、实验内容（一）益母草颗粒制剂工艺的研究1药材的提取工艺研究（1）药材的前处理与质量控制 原药材必须经过鉴定，检验符合有关规定。前处理包括净制、切制、炮制、粉碎等加工处理。凡需特殊加工处理的药材，应说明目的与方法依据。（2）提取工艺路线的设计 设计原则主要包括： 保留药效、缩小体积、减少毒性；单味药提取 、复方混合提取、分类提取；提取混合物或精制到“纯品”；根据方药的性质、剂型、给药途径、功能主治、化学成分和药效资料，结合临床要求
5、统筹考虑。（3）提取工艺技术条件 提取工艺技术条件的筛选主要采用正交试验、均匀设计、简单比较等方法。提取工艺技术条件主要有：溶剂、温度、设备、溶剂量、时间。2分离、纯化、浓缩与干燥工艺研究（1）分离与纯化工艺研究根据粗提取物的性质和新药类别、剂型、给药途径、处方量及与质量有关的提取成分的理化性质选择相应的分离方法与条件，除去无效和有害组分，保留有效成分或有效部位，为新药和剂型提供合格的原料或半成品。 （2）浓缩与干燥工艺研究根据物料的性质及影响浓缩、干燥效果的因素优选方法与条件，达到一定的相对密度或含水量。以浓缩、干操物的收率及指标成分含量，评价其工艺过程的合理性与可行性。建立半成品控制标准。
6、（3）制剂成型工艺研究制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将经提取、纯化后所得半成品或部分生药粉与辅料进行加工处理，按照合适的评价指标进行筛选，并优选、确定适当的辅料、制剂技术和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。制剂成型工艺研究是处方设计的具体实施过程，并通过研究进一步改进和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和设备。3样品的制备确定制剂工艺后制备样品，验证制备工艺的可行性。所制样品用于质量研究和稳定性试验。根据样品试制的情况确定药品质量标准草案中的制剂工艺。（二）撰写生产工艺的研究资料及文献资料按申报资料项目要求写出生产工艺的研究资料及文献资料，提纲如下：一、处方和制法二、工艺
7、流程图三、工艺研究（一）剂型选择 （二）工艺研究 1、处方药物性质； 2、药材的鉴定和处理； 3、工艺路线的确定（初步）；（三）前处理工艺条件筛选（1）前处理；（2）提取；（3）分离； （4）浓缩。（5）中间体内控标准。 （四）制剂成型工艺研究稠膏密度；辅料种类与用量；润湿剂种类与用量；颗粒干燥等。（五）样品的制备四、扩大中试（略）五、辅料质量标准与来源六、参考文献七、辅料质量标准复印件实验二 益母草颗粒的质量标准的研究一、实验目的 1掌握益母草颗粒的质量标准研究方法。2熟悉中药新药质量研究工作的试验资料及文献资料撰写。二、实验提示药品质量标准是国家对药品质量及检验方法所做的技术规定，是药品生
8、产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据，也是新药研究中的重要组成部分。不仅要体现“有效安全、技术先进、经济合理”的原则，而且对于指导生产，提高质量，保证用药有效安全，促进对外贸易等方面均具有非常重要的意义。药制剂质量标准必须在处方（药味、用量）固定和原料（净药材、饮片、提取物）质量稳定，制备工艺相对固定的前提下，用“中试”产品（不少于3批，）研究制订。须在大生产条件下制备10批样品，加以验证和修改。在药理试验完成之后，药品送临床试验之前，必须完成药品质量规格的研究。临床研究的药品先要通过质量规格的检验，保证多批产品质量相同，否则很难判定实验中出现的差异和变化是来自药品本身的不一致
9、或不稳定。质量标准的内容一般包括：名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、使用期限等项目。三、实验内容（一）益母草颗粒的质量研究1性状 色泽、形态、嗅味等。通常应该是中试产品。2鉴别 根据处方组成的实际情况，选择鉴别药味和专属、灵敏、快速、简便的鉴别方法，以判断制剂的真实性。(1)鉴别药味的选择原则上各药味均进行试验研究，选择列入标准中。首选君药、贵重药、毒性药。如鉴别特征不明显，或用量较小而不能检出，或难以排除干扰成分，也可选其他药，应在起草说明中写明理由。如为单味药制剂，成分无文献报道的，应进行植化研究，搞清大类成分及至
10、少一个单体成分，借以建立鉴别及含量测定项目。 (2)鉴别方法 显微鉴别、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。叙述应准确，术语、计量单位应规范。色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照药材做实验。中药制剂多为复方，鉴别常受干扰，须核对验证，选用专属性强、重现性好，较简单的方法：显微鉴别，含有原生药粉的制剂，处方中药味逐一分析比较，排除类似细胞组织和内含物的干扰，特征必须明显，易察见。理化鉴别，对某些显微特征不明显、易混淆或不具备显微特征的提取物，应以理化方法进行鉴别，如荧光法，显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。理化鉴别均应做空白试验（即阴性对照）。对泡沫反应、生物碱试剂
11、沉淀反应、三氯化铁试液显色反应等，必须注意假阳性结果。 确无干扰，方可列人正文鉴别项下。中药制剂中某一味药的鉴别特征和方法，尽可能和药材相一致，但有些中药制剂中由于其他味药干扰，难以统一者，也可采用其他方法。色谱鉴别 包括薄层色谱、气相色谱和液相色谱鉴别。薄层色谱鉴别法目前普遍使用，它具有分离和鉴定双重作用，只要一些特征斑点（不一定是已知成分）具有再现性，就可作为确认依据。此法可以鉴别药材的真伪、区别异构体、区别同一药材的不同药用部位、控制微量成分的限量（如毒性药材），并对某些不同检测要求（如鉴别、检查）项一次完成。 薄层色谱鉴别应采用适宜的化学方法提取纯化供试品，除去干扰杂质，提高被检成分浓
12、度，方可得到清晰的色谱图。薄层色谱鉴别时必须在同一薄层板上设缺检测药材的阴性对照和阳性对照，阳性对照可用对照品或对照药材或两者同时对照。薄层色谱法应以彩色照片记录其真实性，定量试验也可用扫描图（从原点至前沿）记录。气相色谱（GC）又称气相层析，适用于含挥发性成分的鉴别，也可结合含量测定进行。 液相色谱即高效液相层析（HPLC)，很少单独用于鉴别试验，多结合含量测定进行。紫外或红外光谱用于鉴别较少，但应注意复方制剂多味药、多组分吸收峰叠加或抵消等问题。3检查 控制药材或制剂中可能引入的杂质或与药品质量有关的项目。不同剂型要求检查的项目不同。颗粒剂要求测定水分溶化性等。各种制剂均应作微生物限度检查
13、。药典附录通则以外的检查项目应说明所列检查项目的制订理由，列出实验数据及确定各检查限度的依据。4、浸出物测定 若复方中已知成分不能代表方剂的功能主治，或有效成分含量太低，有时采用浸出物测定法。常用溶剂为：正丁醇、乙醚等。说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实验数据，各种浸出条件对浸出物的影响，确定浸出物量限（幅）度的依据和试验数据。 5、含量测定 含量测定是质量控制中最能有效地考察制剂内在质量的项目，也是药品稳定性考察最重要的依据。方案设计参照 “技术要求”及现国家标准中有关质量标准要求的条件。紧密地结合处方组成、制备工艺型。创新和提高，含量测定在质量标准项目中最为重要。中药新制
14、剂处方药物成杂，难以用其中某个化学成分或某个有效成分来完全阐述清楚，疗效的发挥是要归结到其物质基础。含量测定则是应用现代理化分析手段中药新制剂中的物质基础，并得到的量化结果。因此正确合理的含量测定设案，是提高中药新制剂质量标准可靠性的关键。（1）设计方案中药新制剂总成分的测定，是建立在各组分含有相同的大类成分基础上的，因此含量测定须测各组分（各药味）中的含量，这亦是方法学的研究内容之一。含量测定时，含量限度偏低，可暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。如含挥发性成分或脂溶性成分的可做醚浸出物测定，含各种苷类成分药味较多，可测正丁醇浸出物。首先择其君药主药）、贵重药、
15、毒性药制订含量测定项目，如含毒性药量微者也要规定限度试验，列入检查项中。如君药、贵重药、毒性药同时存在，则要求两项测定；对出口中成药，多要求建立二项以上的含量测定；对于中药注射剂，大部分成分或组分均要清楚，研究建立多项含量测定。我国从2000年起，要求对中药注射剂进行指纹图谱的研究。如果含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。成品中规定有含量测定项的，其原料药材必须对成品中所测成分规定含量限度。 如某一成分为处方中几种药材所含有，可控制该成分含量，但应同时分别控制各有关药材原料中该成分的含量。（2）含量测定方法含量测定方法要有方法学的考察试验。必须做阴性对照和回收试验考察。常用的有经典分析法（容量法，重量法）、分光光度法、薄层分光光度法、气相色谱法、高效液相色谱法、薄层扫描法、其他理化测定方法等。由于中药复方制剂药味多，成分干扰大，经典的分析法及分光光度法受影响的因素多，重现性、适用性差。色谱法，适应范围广，分离效能高，重现性及精密度好，是目前含量测定最主要的方法之一
