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1、艾思瑞 吡非尼酮胶囊,吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF） 临床应用,北京协和医院 呼吸科 徐作军,吡非尼酮的简介和作用机制,吡非尼酮治疗IPF的临床应用,4,艾思瑞 吡非尼酮胶囊 原研1.1类新药,IPF临床和治疗现状,概要,特发性肺纤维化（ Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）定义,2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF指南定义： 慢性、进行性致纤维化的间质性肺炎，局限于肺部 原因不明、主要出现在老年患者 表现为劳力性呼吸困难，进行性加重，肺功能恶化，预后差 组织病理学和/或影像学HRCT表现为普通型间质性肺炎(UIP),Am J Respir
2、 Cri Care Med.,2011,187,788-824,Raghu, G. et al. AJRCCM.2011, 183.788-824.,IPF自然病史,2013年9月发布的ATS/ERS IIP新分类共识指出： IPF的自然病程多样性，可以长期稳定，可以慢性进展，可以快速进行性进展，可以在病程中出现急性加重。,IPF的发病机制,吸烟，环境暴露-粉尘，微生物因素，胃-食管返流微吸入,Wynn T A. J. Exp. Med. Vol. 2008, No. 7, 1339-1350.,IPF药物治疗推荐： 糖皮质激素 + 硫唑嘌呤 糖皮质激素 + 环磷酰胺,Am J Respir
3、Crit Care Med 2000. 161：646664,2000年ATS/ERS IPF专家共识,缺乏循证医学证据,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,2011年ATS/ERS/JRS/ALAT IPF循证指南,9,Am J Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,（2010年5月30日前文献证据）,2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐,对充分知情同意、有强烈药物治疗意愿的典型IPF患者, 建议最好从弱不推荐使用药物中选择 。,弱不推荐治疗临床研究-2010年5月30日后的新证据,11,Am J
4、 Respir Crit Care Med 2011. 183：788824,2011年IPF指南-基于循证医学的治疗推荐（修订）,Behr J, et al. , German guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis, Pneumologie 2013; 67: 81111.,结合2011年IPF指南和新的循证医学证据的发表， 德国IPF专家委员会在2013年2月发布诊断和管理IPF的德国指南,2013年德国IPF指南新推荐,目前没有确凿的证据支持使用任何药物可以提高IPF患者的生存率。
5、推荐吡非尼酮作为IPF患者（FVC%预计值在50-80）的一个治疗选择。 不要单独或联合使用以下任何药物以改变IPF进展：安倍生坦、硫唑嘌呤、波生坦、复方新诺明、吗替麦考酚酯、泼尼松龙、西地那非、华法林。 建议患者口服N-乙酰半胱氨酸（属于英国未注册获批药物）于IPF治疗，但不确定收益。,（1）Guidance from Pirfenidone for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis，NICE technology appraisal guidance 282, NICE 2013, Last modified April 2013
6、. （2）The diagnosis and management of suspected idiopathic pulmonary fibrosis， NICE clinical guideline 163， guidance.nice.org.uk/cg163，Issued: June 2013.,2013年6月英国NICE发布诊断和管理疑似IPF指南，对于药物治疗IPF的建议：,2013年英国NICE IPF指南推荐,对充分知情同意，有强烈药物治疗意愿的IPF患者，考虑患者的价值观及意愿，综合考虑现有的指南和新的循证证据，帮助患者做出药物治疗的决策。 依据已有的循证医学证据，目前可选择
7、的药物限于：,吡非尼酮（目前唯一获IPF治疗适应症） N-乙酰半胱氨酸,IPF治疗的药物选择,综合国际权威指南,推荐吡非尼酮治疗特发性肺纤维化（IPF）,90年代 美国开始研发,2015 预计美国上市 近30个欧洲国家上市,2012 加拿大、韩国上市,2008 日本上市,2004年 FDA和EMA授予 孤儿药称号,2011 欧盟EMA批准 德国、法国、英国等上市,2013年12月 中国上市,吡非尼酮（Pirfenidone,PFD)发展历程,2014 预计完成 ASCEND III期研究； PIPF-012研究 (CAPACITY延伸）,新型抗纤维化的口服小分子化合物，属于吡啶类药物，美国FD
8、A和欧盟EMA授予孤儿药的称号。 在酒精和氯仿中溶解，但在水中最大的浓度为2%。分子可以透过细胞表面不需要受体。 是全球第一个，也是目前唯一一个获得特发性肺纤维化（IPF）适应症的治疗药物。,吡非尼酮概述,吡非尼酮（PFD)结构式,化学名称：5-甲基-1-苯 基-2- (1氢)-吡啶酮 分子式：C12H11NO 分子量：185.22,吡非尼酮作用机制,吡非尼酮从多途径有效抑制肺纤维化进程,抗纤维化 抗炎 抗氧化,Shi, et al., J Clin Pharmacol. 2007;47(10):1268-76.,吸收：口服吸收迅速(tmax =0.33 -1个小时), 食物影响吸收（大约减少
9、20%) 。 分布：生物利用度高，血浆蛋白结合率大约在50-58%左右，在肝、肾、肺等血流丰富的部位浓度较高。 代谢：主要由肝脏代谢酶CYP1A2降解，降解产物为无活性的5-羧基-吡非尼酮。 排泄：半衰期短(t1/2 =2-2.5个小时) ，24小时内80%以上通过尿液排出，其中95%为无活性降解产物，低于1%以药物原形排出。,最高血药浓度与剂量呈线性相关，与时间无关，证明无明显的药物蓄积现象,吡非尼酮药代动力学,吡非尼酮主要不良反应有： 皮肤症状：皮疹、光过敏、皮肤瘙痒 胃肠道反应：恶心、食欲不振、返酸、呕吐、腹泻 神经系统症状：头昏、疲乏 肝酶异常:谷氨酰基转肽酶 (g-GTP)升高 吡非
10、尼酮相对安全，严重不良反应较少见，减量后可改善，或停药后可恢复。,吡非尼酮不良反应,Macas-Barragn et al（review). Fibrogenesis & Tissue Repair 2010, 3:16.,吡非尼酮目前获批的适应症为轻、中度特发性肺纤维化。 由于组织纤维化发生过程都是基本一致的，依据吡非尼酮的作用机制和体内分布特点，还在肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化中开展临床研究，显示具有一定抗纤维化的疗效。,吡非尼酮临床应用,3,吡非尼酮治疗IPF的临床应用,抑制巨噬细胞对TGF-1基因的过度表达； 抑制巨噬细胞对TNF-的翻译和合成； 抑制其他炎症介质的分泌，如肺泡巨噬细
11、胞因子和趋化因子的分泌； 清除羟自由基，呈剂量依赖性； 抑制与胶原合成相关的热休克蛋白47; 降低肺成纤维细胞合成基质胶原； 抑制T细胞（CD4和CD8细胞)增殖；但不影响调节性T细胞（Treg cell),（1）Rouhani FN, et al., Am J Respir Crit Care Med 2009, 1;180:1114-21.（2）Visner GA, et al., Transplantation 2009, 88:330-8. （3）Nakayama S, et al., Life Sci 2008, 82:210-7.,吡非尼酮（PFD）在体外（In Vitro)研究显
12、示：,In vitro 研究显示吡非尼酮抑制肺纤维化病理过程,In vivo 研究显示吡非尼酮有效抑制肺纤维化进程,吡非尼酮治疗IPF的国际临床研究,Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis H. Taniguchi, M. Ebina, Y. Kondoh, T. Ogura, A. Azuma, M. Suga, Y. Taguchi, H. Takahashi, K. Nakata, A. Sato, M. Takeuchi, G. Raghu, S. Kudoh and T. Nukiwa, and the Pirfenidone Cli
13、nical Study Group in Japan,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,吡非尼酮治疗特发性肺纤维化 (SP3研究-日本73个中心、随机、双盲、安慰剂控制、III期临床研究）,日本吡非尼酮治疗IPF的III期临床研究,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,研究设计,275例IPF患者以2:1:2 分为三组： 高剂量组，吡非尼酮1800 mg/d; 低剂量组，吡非尼酮1200 mg/d; 安慰剂组 主要研究终点：52周肺活量（VC）改变 次要研究终
14、点：无进展生存期（PFS）,主要研究终点：52周时VC的改变（ Change in VC ),#: P0.1,根据ANCOVA调整平均值作比较（VC变化的负值和正值分别代表与基线比较的恶化和改善）,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,（n=103）,（n=104）,n=54,无论是高剂量组还是低剂量组，吡非尼酮与安慰剂组比较显著减少VC的下降（p=0.04）。,吡非尼酮减少肺活量（VC）的下降,次要研究终点：无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS),Taniguchi H. et al.,
15、Eur Respir J 2010; 35: 821829.,log-rank test p-value,吡非尼酮治疗延长无进展生存期（PFS）,显著不良反应,不良反应 光过敏 皮脂缺乏性湿疹 食欲不振 腹部不适 头昏 鼻咽炎 上呼吸道感染 g-GTP升高 白细胞下降,Taniguchi H. et al., Eur Respir J 2010; 35: 821829.,高剂量组比安慰剂组更明显出现： 光过敏、食欲不振, 头昏 和升高的谷氨酰基转肽酶 (g-GTP) 。 低剂量组比安慰剂组更明显出现： 光过敏、皮脂缺乏性湿疹、腹部不适和白细胞下降。 相反，安慰剂组比吡非尼酮组更明显出现： 呼吸
16、道感染，譬如鼻咽炎和上呼吸道炎症。,不良反应,结论,吡非尼酮作为一个新型抗纤维化药物，治疗IPF超过52周，可以减少肺活量（VC）下降的速度和提高无进展生存期（PFS），而且相对安全、耐受性好。,Noble P W. et al., Lancet 2011; 377: 176069,CAPACITY III期临床研究,CAPACITY：Clinical Studies Assessing Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Research of Efficacy and Safety Outcomes，评估吡非尼酮在特发性肺纤维化的临床研究 ：有效性和安全性结果的研究。 PIPF-004和PIPF-006两项相似的多国家III期随机临床试验：2006.4-2008.11， 澳大利亚、欧洲和北美的13个国家110个中心。 CAPACITY研究目的：证实吡非尼酮可以减缓肺功
