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1、第十四章 肝硬化肝硬化（hepatic cirrhosis）是各种慢性肝病发展的晚期阶段。病理上以肝脏弥漫性纤维化、再生结节和假小叶形成为特征。发病高峰年龄在3550岁，男性多见，出现并发症时死亡率高。【病因和发病机制】（一）病因引起肝硬化病因很多，在我国以病毒性肝炎为主，欧美国家以慢性酒精中毒多见。1 毒性肝炎： 、主要为乙型、丙型和丁型肝炎病毒感染，通常经过慢性肝炎阶段演变而来， 、急性或亚急性肝炎如有大量肝细胞坏死和肝纤维化可以直接演变为肝硬化， 、乙型和丙型或丁型肝炎病毒的重叠感染可加速发展至肝硬化。 、甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化； 慢性酒精中毒：引起酒精性肝炎，继而可发展为肝
2、硬化； 非酒精性脂肪性肝炎：约20的非酒精性脂肪性肝炎可发展为肝硬化。 胆汁淤积：持续肝内淤胆或肝外胆管阻塞时，高浓度胆酸和胆红素可损伤肝细胞，引起原发性胆汁性肝硬化或继发性胆汁性肝硬化； 肝静脉回流受阻：慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征（Budd-Chiari综合征）、肝小静脉闭塞病等引起肝脏长期淤血缺氧； 遗传代谢性疾病，如肝豆状核变性（铜沉积）、血色病（铁沉积）、1-抗胰蛋白酶缺乏症：先天性酶缺陷疾病，致使某些物质不能被正常代谢而沉积在肝脏， 工业毒物或药物：可引起中毒性或药物性肝炎而演变为肝硬化；长期服用甲氨蝶呤（MTX）可引起肝纤维化而发展为肝硬化； 自身免疫性肝炎
3、可演变为肝硬化； 血吸虫病：虫卵沉积于汇管区，引起纤维组织增生，导致窦前性门静脉高压但由于再生结节不明显，故严格来说应称为之为血吸虫性肝纤维化；（二）发病机制各种因素导致肝细胞损伤，发生变性坏死，进而肝细胞再生和纤维结缔组织增生，肝纤维化形成，最终发展为肝硬化。其病理演变过程包括以下4个方面：1 致病因素的作用使肝细胞广泛的变性、坏死、肝小叶的纤维支架塌陷；2 残存的肝细胞不沿原支架排列再生，形成不规则结节状的肝细胞团（再生结节）；3 各种细胞因子促进纤维化的产生，自汇管区-汇管区或自汇管区-肝小叶中央静脉延伸扩展，形成纤维间隔；4 增生的纤维组织使汇管区-汇管区或汇管区-肝小叶中央静脉之间纤
4、维间隔相互连接，包绕再生结节或将残留肝小叶重新分割，改建成为假小叶，形成肝硬化典型形态改变。上述病理改变造成：1 血管床缩小、闭塞和扭曲；2 血管受到再生结节挤压，3 肝内门静脉、肝静脉和肝动脉三者分支之间失去正常关系，并且出现交通吻合支等；肝脏血循环紊乱是形成门静脉高压的病理基础，且加重肝细胞缺血缺氧，促进肝硬化病变的进一步发展。肝纤维化是肝硬化演变发展过程的一个重要阶段：1 正常肝组织细胞外基质（ECM）生成和降解保持平衡。2 细胞外基质的过度沉积是肝纤维化的基础，而肝星状细胞是形成肝纤维化的主要细胞。3 肝受损伤时肝星状细胞被激活 在多种细胞因子如转化生长因子1、血小板衍生生长因子等的参
5、与下，ECM合成增加 各型胶原可沉积在Disse问隙，肝窦内皮细胞下基底膜形成，内皮细胞上窗孔的数量和大小减少，甚至消失，形成弥漫的屏障，类似于连续性毛细血管，称为肝窦毛细血管化。【病理】 在大体形态上，肝脏早期肿大、晚期明显缩小，质地变硬，外观呈棕黄色或灰褐色，表面有弥漫性大小不等的结节和塌陷区。 切面见肝正常结构被圆形或近圆形的岛屿状结节代替，结节周围有灰白色的结缔组织间隔包绕。14 在组织学上，正常肝小叶结构被假小叶所代替。根据结节形态，1994，年国际肝病信息小组将肝硬化分为3型：1 小结节性肝硬化：结节大小相仿、直径小于3mm。2 大结节性肝硬化：结节大小不等，一般平均大于3mm，最
6、大结节直径可达5cm以上。3 大小结节混合性肝硬化：肝内同时存在大、小结节两种病理形态。肝硬化时其他器官亦可有相应病理改变：5 脾因长期淤血而肿大，脾髓增生和大量结缔组织形成。6 胃黏膜因淤血而见充血、水肿、糜烂，若见呈马赛克或蛇皮样改变时称门脉高压性胃病。7 睾丸、卵巢、肾上腺皮质、甲状腺等常有萎缩和退行性变。【病理生理】肝功能减退（失代偿）和门静脉高压是肝硬化发展的两大后果（一）门静脉高压（portal hypertension）形成的机制：门静脉压随门静脉血流量和门静脉阻力增加而升高。1 化及再生结节对肝窦及肝静脉的压迫导致门静脉阻力升高是门静脉高压的起始原因2 肝硬化时因肝功能减退及各
7、种因素导致多种血管活性因子失调，形成心输出量增加、 管阻力的高动力循环状态，此时内脏充血进而导致门静脉血流量增加是维持和加重门静脉高压的重要因素。根据导致门静脉血流阻力上升的部位可将门脉高压分为窦前性（如血吸虫性肝硬化）窦性 最常见窦后性（如Budd-Chiari综合征）门静脉高压造成的后果包括：1门一体侧支循环开放 5 食管和胃底静脉曲张，门脉高压导致食管胃底静脉曲张和（或）门脉高压性胃病，是肝硬化合并上消化道出血的重要原因。6 腹壁静脉曲张7 痔静脉扩张，侧支循环开放可因大量门静脉血流不经肝脏而直接流人体循环，而致肠内吸收的有毒物质不经肝脏解毒进入体循环，是参与肝性脑病发病的重要因素。2脾
8、大 脾脏因长期淤血而肿大，可发生脾功能亢进，表现为外周血白细胞、红细胞和血小板减少。3腹水形成（二）腹水形成的机制肝硬化腹水形成是门静脉高压和肝功能减退共同作用的结果，为肝硬化肝功能失代偿时最突出的临床表现，1门静脉压力升高 门静脉高压时肝窦压升高，大量液体进入Disse间隙，造成肝脏淋巴液生成增加，当超过胸导管引流能力时，淋巴液从肝包膜直接漏入腹腔而形成腹水。 门静脉压增高时内脏血管床静水压增高，促使液体进入组织间隙，形成腹水2血浆胶体渗透压下降 肝脏合成白蛋白能力下降低蛋白血症血浆胶体渗透压下降血管内液体进入组织间隙，在腹腔可形成腹水。3有效血容量不足 1 肝硬化时机体呈高心输出量、低外周
9、阻力的高动力循环状态2 内脏动脉扩张，大量血液滞留于扩张的血管内，导致有效循环血容量下降（腹水形成后进一步加重）3 有效血容量下降 激活交感神经系统、肾素一血管紧张素一醛固酮系统等 肾小球滤过率下降及水钠重吸收增加 发生水钠潴留。4其他因素 心房钠尿肽相对不足及机体对其敏感性下降、抗利尿素分泌增加可能与水钠潴留有关。【临床表现】起病隐匿，病程发展缓慢，早期可无症状或症状轻微，当出现腹水或并发症时，临床上称之为失代偿期肝硬化。代偿期肝硬化症状轻且无特异性，表现：3 乏力、食欲减退、腹胀不适4 患者营养状况一般，可触及肿大的肝脏、质偏硬，脾可肿大5 肝功能检查正常或仅有轻度酶学异常失代偿期肝硬化临
10、床表现明显：（一）症状1全身症状 ： 乏力为早期症状，体重下降往往随疴情进展而逐渐明显。 少数患者有不规则低热，与肝细胞坏死有关，但注意与合并感染、肝癌鉴别。2消化道症状 5 食欲不振为常见症状，可有恶心、偶伴呕吐。6 腹胀亦常见，与胃肠积气、腹水和肝脾肿大等有关，腹水量大时，腹胀成为患者最难忍受的症状。7 稍进油腻肉食易发生腹泻，表现为对脂肪和蛋白质耐受差，。8 部分患者有腹痛，多为肝区隐痛，当出现明显腹痛时要注意合并肝癌、原发性腹膜炎、胆道感染、消化性溃疡等情况。3出血倾向 主要与肝脏合成凝血因子减少及脾功能亢进所致血小板减少有关牙龈、鼻腔出血、皮肤紫癜，女性月经过多等。4与内分泌紊乱有关
11、的症状 5 男性可有性功能减退、男性乳房发育，女性可发生闭经、不孕。6 肝硬化患者糖尿病发病率增加。7 严重肝功能减退易出现低血糖。5门静脉高压症状：5 食管胃底静脉曲张破裂而致上消化道出血时，表现为呕血及黑粪；6 脾功能亢进可致血细胞三少，因贫血而出现皮肤黏膜苍白等；7 发生腹水时腹胀更为突出。（二）体征5 呈肝病病容，面色黝黑而无光泽。6 晚期患者消瘦、肌肉萎缩。7 皮肤可见蜘蛛痣、肝掌、男性乳房发育。8 腹壁静脉以脐为中心显露至曲张，严重者脐周静脉突起呈水母状并可听见静脉杂音。9 黄疸提示肝功能储备已明显减退10 腹水伴或不伴下肢水肿是失代偿期肝硬化最常见表现，部分患者可伴肝性胸水，以右
12、侧多见。11 肝脏早期肿大可触及，质硬而边缘钝；后期缩小，肋下常触不到。半数患者可触及肿大的脾脏，常为中度，少数重度。大结节性肝硬化起病较急进展较快，门静脉高压症相对较轻，但肝功能损害则较严重；血吸虫病性肝纤维化的临床表现则以门静脉高压症为主，巨脾多见，黄疸、蜘蛛痣、肝掌少见，肝功能损害较轻，肝功能试验多基本正常。【并发症】（一）食管胃底静脉曲张破裂出血为最常见并发症。多突然发生呕血和（或）黑便，常为大量出血，引起出血性休克，可诱发肝性脑病。（二）感染7 肝硬化患者免疫功能低下，常并发感染，如呼吸道、胃肠道、泌尿道等而出现相应症状。8 有腹水的患者常并发自发性细菌性腹膜炎（SBP），自发性细菌
13、性腹膜炎 是指在无任何邻近组织炎症的情况下发生的腹膜和（或）腹水的细菌性感染，是肝硬化常见的一种严重的并发症，病原菌多为来自肠道的革兰阴性菌。临床表现：3 发热、腹痛、短期内腹水迅速增加，4 轻重不等的全腹压痛和腹膜刺激征。5 血常规检查白细胞升高。腹水检查如白细胞500106/L或多形核白细胞250106/L，可诊断SBP6 部分患者上述临床表现不典型，而表现为肝功能迅速恶化，发生低血压或休克，可诱发肝性脑病（三）肝性脑病是本病最严重的并发症，亦是最常见的死亡原因，主要临床表现为性格行为失常、意识障碍、昏迷。（四）电解质和酸碱平衡紊乱 低钠血症：3 长期钠摄人不足4 长期利尿或大量放腹水导致
14、钠丢失5 抗利尿激素增多致水潴留超过钠潴留（稀释性低钠）： 低钾血症：3 钾的摄入不足4 呕吐腹泻5 长期应用利尿剂或高渗葡萄糖液6 继发性醛固酮增多等，均可促使或加重血钾和血氯降低；7 低钾低氯血症可导致代谢性碱中毒，并诱发肝性脑病。 酸碱平衡紊乱：肝硬化时可发生各种酸碱平衡紊乱，其中最常见的是呼吸性碱中毒或代谢性碱中毒，其次是呼吸性碱中毒合并代谢性碱中毒。（五）原发性肝细胞癌当患者出现肝区疼痛、肝大、血性腹水、无法解释的发热时要考虑此病，血清甲胎蛋白升高及B超提示肝占位性病变时应高度怀疑，CT可确诊。（六）肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）HRS是指发生在严重肝病基础上的肾衰竭，但肾脏本身并无器质性损害，故又称功能性肾衰竭。主要见于伴有腹水的晚期肝硬化或急性肝功能衰竭患者。发病机制：主要是全身血流动力学的改变，表现为、内脏血管床扩张；、心输出量相对不足；、有效血容量不足；、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统被进一步激活，最终导致肾皮质血管强烈收缩、肾小球滤过率下降。HRS临床表现：3 自发性少尿或无尿，4 氮质血症和血肌酐升高，5 稀释性低钠血症，低尿钠。 临床分型 1型HRS为急进性肾功能不全，2周内血肌酐升高超过2倍，达到或超过226mol/L（2.5mg/d1）。其发生常有诱因，特别是SBP。 2 型HRS为稳定或缓慢进展的
