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1、优化抗菌药物的治疗策略 Optimal antibiotic therapy strategies,磺胺类 (百浪多息),20世纪30年代，德国化学家多马克发现了磺胺药物，开创了化学药物抗菌治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性疾病得到控制。,抗菌药物的辉煌发展史,弗莱明（1945年诺贝尔医学奖）发明的青霉素，于1941年上市，标志着人类进入抗菌药时代,青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！,Thanks to PENICILIN He Will Come Home,抗菌药物 “大爆发” 1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。 1952年红霉素问世，近年来新大
2、环内酯类有新发； 6070年代以来， -内酰胺及喹诺酮类开发和应用，使抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。,抗菌药物：万用灵药？ 随着时间的流逝，抗菌药物似乎变得不再那么强大 产生耐药性、二重感染 出现新的感染或已控制感染“死灰复燃”,有些临床医师过分依赖抗菌药物导致临床惊人的抗菌药物滥用问题，出现了“潘金莲”、“红头盔”、“三素一汤”大夫之称谓。,抗菌药物滥用的原因 药品的价格越来越高,患者的大处方大多含有抗菌药物,抗菌药物不合理使用及滥用导致后果 增加患者经济负担，造成卫生资源的浪费,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,感染未有
3、效控制,反而加重,我国每年有8万人直接或间接死于抗菌药滥用,抗菌药物滥用导致“超级细菌”产生,自经过“禽流感”、“非典”、“甲流”等与微生物界的大战之后，人类已经稍显疲惫，如今，半路杀出个“超级细菌”号称百药不侵，更是搞得人类有些晕头转向。,看看这超级细菌的犯罪史： 1920年，医院感染的主要病原菌是链球菌。 1960年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA），MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。 1990年，耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。,2000年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗菌药物的耐药性达100%；肺
4、炎克雷伯氏菌，对西力欣、复达欣等16种高档抗菌药物的耐药性高达52%-100%。 2010年一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超级细菌NDM-1在英美印度等国家小规模爆发，又被西方媒体称为“新德里”细菌，这种细菌名为新德里金属内酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，简称NDM-1) 。,超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括鼠疫杆菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等，金黄色葡萄球菌是
5、著名的超级细菌。,历史和现实的启示,抗菌药耐药严重，并呈发展趋势； 感染性病并未控制，并显示新的特点； 面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌药； 克服耐药需要“综合治理”,解决问题的三大环节,加强抗感染监管，限制不合理用药 优化抗菌药物的治疗策略,优化抗菌药物治疗策略的目标,降低医疗费用、减轻病人痛苦，促进医疗管理体制改革，历年来抗菌药物消耗额的统计均是名列首位。为此，采用相对价廉的口服抗菌药物替代注射用药，加上可节约住院时接受注射治疗及护理等住院开支，无论对个人及国家均可使医疗费用大大降低。,已经提出或正在推广的策略,降阶梯治疗策略 序贯治疗 循环或轮换用药 短程治疗（尚待研究） 减量治疗（
6、尚待研究）,一、掌握抗菌药物抗菌作用靶位与机制,PBPs 青霉素结合蛋白,DNA旋转酶 拓扑异构酶IV,核糖体亚单位 30s 50s 60s 70s起始复合物,肽聚糖层,细菌细胞壁,细菌细胞膜,DNA延长因子G 延伸循环,四氢叶酸,二氢叶酸,对氨基苯甲酸,青霉素类 头孢菌素类 单环内酰胺类 碳青霉烯类,红霉素 阿奇霉素 克林霉素 泰利霉素,氨基糖苷类,甲氧苄定 磺胺类,氟喹诺酮类 吡啶酮类,糖肽类、万古霉素、替考拉宁、磷霉素,合成酶,还原酶,叶酸代谢,夫西地酸,利奈唑胺 恶唑烷酮,耐药酶,克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,四环素 多西环素 强力霉素,mRNA,fMet-tRNA,药动学/药效学= P
7、K/PD= Pharmacokinetic/ Pharmacodynamics T1/2:半衰期 Tmax/h：平均达峰时间/小时 Cmax：血药峰浓度 AUC24：24小时药时曲线下面积（表观面积） MIC50、MIC90 MBC,二、根据抗菌药物的PK/PD理论优化给药方案,时间依赖性抗菌作用 1 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上有关。 2 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间。一般为40%给药间歇以上。,浓度依赖性抗菌作用 1 抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加 2 临床用药目的：取得抗菌药物Cmax/MIC 10,时间（h
8、）,MIC,0.3MIC,0.1MIC,2 4 6 8 10 12,浓度（ug/ml）,“抗菌药后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE）： 系指抗菌药物与细菌短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然持续受到抑制的效应 它是评价新抗菌药的重要参数和设计给药方案的参考依据，MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间,药动学/药效学临床意义与应用 PK / PD parameters,（ g/ m L）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,平均血药浓度最小抑菌浓度8,时间依赖型 -内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 糖肽类
9、,浓度依赖型 氨基糖苷类 氟喹诺酮类,PK,PD,曲线下面积 最小抑菌浓度75,AUC,BC血中浓度,T1/2,类： “浓度依赖型”抗菌药 代表药：氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B、daptomycin、酮内酯、甲硝唑等。 定义：杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，与作用时间关系不密切。 AUC024/MIC，亦称AUIC，35（G十菌）或100（G一菌），或Cmax/MIC10。,特点： 有首次接触效应(first exposure effect) 有较长的抗菌药后效应。 用药方案：通过提高Cmax来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其
10、安全性。,类： “时间依赖型”抗菌药 代表药：大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。 定义：此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。,特点：无首次接触效应，并具极短的PAE者。 用药方案：持续静脉给药或多次给药，维持较为稳定的超过MIC的血药浓度（TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性）。,类：其它“时间依赖型”抗菌药 代表药：大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、抗真菌药、链阳霉素、四环素等。 定义：杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度，与同细菌接触时间密切相关，
11、而与Cmax关系较小。当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度。,特点：此类药物无首次接触效应，又有较强的PAE。 用药方案：关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是Cmax(T超过MIC的时间药物的PAE时间)。,三、降阶梯治疗 (De-Escalation Therapy，Hitting Hard，猛击；),是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段： 第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数； 第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐
12、药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。,特 性,开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌药物，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。 在用药4872小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗菌药物的使用，使之更具有针对性。,用强效抗菌药物的目的,阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗菌药物，以减轻起始广谱抗菌药物治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。,降阶梯治疗策略的临床意义,防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗菌药物，可防止细菌产生耐药
13、，并降低费用。,适应降阶梯治疗患者,非中性粒细胞减少的重症感染患者，例如下列患者: HAP VAP 菌血症 严重败血症(包括细菌和真菌病原体) 重症社区获得性肺炎 脑膜炎,在治疗上应注意问题,应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。 最初经验性治疗的抗菌药物其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌(包括MRSA)，以提高首次用药成功率。,在治疗上应注意问题,最初经验性抗菌药物治疗的策略是“猛击”，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免VAP治疗不足最安全
14、的方法。避免传统性“从低到高”的“阶梯治疗”或“逐步升级”的“螺旋式”治疗安排。,原 则,选择起始适当抗菌药物治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况 某些抗菌药物可能促使细菌产生对其他种类抗菌药物的耐药性 选择对耐药性影响最小的药物 注重门诊抗菌药物治疗对住院患者抗菌药物耐药的影响 适当情况下应选择联合用药,但在实施降阶梯治疗时有几点值得注意 * 降阶梯治疗应针对危及生命的严重感染。 * 降阶梯治疗方案的选择要努力做到“到位而不越位”,要求个体化的选择抗菌药。做到“到位”易,做到“不越位”难,其关键在于对病原体耐药性的判断。,重症HAP(VAP)经验性抗菌药物治疗,通常首选药物为：-内酰胺类/
15、-内酰胺酶抑制剂+氟喹诺酮类或大环内酯类替代药物 结构性肺病：抗假单胞菌药物(哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯类或头孢吡肟)+氟喹诺酮类(包括大剂量环丙沙星) -内酰胺类过敏者：氟喹诺酮类+克林霉素 可疑吸入史：氟喹诺酮类+克林霉素或甲硝唑：或-内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南,四、序贯疗法,同一种药物剂型的转换,即同一种药物的给药途径在疗程中从静脉改为口服，序贯疗法的应用可减轻病人长期接受静脉给药时注射的痛苦，又可减少因长期静脉输液引起的静脉炎、深静脉血栓、肺栓塞等并发症的发生。,序贯治疗( sequential therapy ,ST)是在感染的早期阶段采用静脉(肌内)方式给药,疗程为2-3 d ,待临床症状基本稳定或改善后,改为性质基本相同的口服药继续治疗。,序贯治疗要求同一药物有静脉和口服两种剂型，其优势在于可缩短静脉用药时间,减少静脉炎及细菌耐药性的产生。,由静脉转换为口服给药的标准为: 经静脉给药后病情好转或稳定，白细胞计数和分类计数恢复正常; 口服能耐受; 无心力衰竭和休克等不稳定期的并发症; 无明确高危因素; 无明确特殊耐药细菌感染,如MRSA等。,理论依据,在感染早期阶段,感染部位细菌大量繁殖,细菌量多,炎症反应剧烈,故用给药,能使药物迅速到达感染部位并达到,以控制细菌生长,有效杀菌.病情稳定后,给口服治疗量的药物可维持血药浓度大于
