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1、2型糖尿病的隐形杀手“内脏脂肪”,VA0049,内容,2015年Claude Bernard大奖的启示,“2型糖尿病发病机理的转变，中枢胰岛素抵抗发生在病程早期，可能是代谢异常的原因之一”,Hans-Ulrich Hring教授 EASD “Claude Bernard大奖”获得者,http:/www.easdvirtualmeeting.org/resources/understanding-phenotypes-of-prediabetes-essential-to-influencing-progression-to-type-2-diabetes,胰岛素受体广泛分布于动物和人类的中枢神
2、经系统,1978年发现胰岛素受体广泛分布于啮齿类动物中枢神经系统，且在嗅球中最高1,1.Havrankova J,et al. Nature.1978 Apr 27;272(5656):827-9. 2. Hopkins DF, et al. Diabet Med.1997 Dec;14(12):1044-50.,1997年证实人类中枢神经系统也广泛分布胰岛素受体，在下丘脑和小脑中明显多于大脑皮层2,中枢胰岛素受体和中枢葡萄糖摄取无关,0点时注射利用放射标记的葡萄糖和胰岛素或安慰剂，观察不同组织在胰岛素的作用下对葡萄糖的利用情况,Hom FG,et al. Diabetes. 1984 Feb
3、;33(2):141-52.,* DPM/mg=放射性浓度单位，放射性浓度越高则组织摄取葡萄糖越多,敲除中枢胰岛素受体明显增加小鼠体重及白色脂肪堆积,2000年使用最新技术敲除小鼠中枢胰岛素受体，观察中枢胰岛素受体对代谢调节的作用,Brning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.,WT：野生型小鼠 KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠,脂肪堆积轻度增加小鼠的外周胰岛素抵抗及胰岛素分泌,Brning JC,et al. Science.2000 Sep 22;289(5487):2122-5.,胰岛素注射后时间(分),腹腔内注射胰岛素耐量试验
4、(胰岛素剂量0.75U/kg),空腹状态下,WT：野生型小鼠 KO：中枢胰岛素受体敲除小鼠,动物中枢胰岛素受体参与机体的能量代谢，与外周胰岛素抵抗和胰岛素分泌相关,人类大脑中胰岛素受体存在多重生理作用,海马区： 记忆相关,梭状回： 目标识别(包括食物) 表达积极情绪 奖赏,下丘脑： 全身能量代谢的调节中枢 食物摄入的自我调节,额前区： 整合感觉信息 控制饮食,Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.,肥胖人群存在中枢胰岛素抵抗,Tschritter O,et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2006 Aug 8;10
5、3(32):12103-8.,通过脑磁波的变化衡量人体大脑对胰岛素的反应判断中枢胰岛素抵抗；胰岛素刺激后Theta波变化越大，预示中枢对胰岛素越敏感,造成大脑胰岛素抵抗的可能原因,Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13.,中枢胰岛素抵抗会增加脂解作用，增加肝糖生成,Scherer T,et al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.,中枢胰岛素抵抗会诱发T2DM，内脏脂肪是重要诱因之一,Heni M,et al. Nat Rev Endocrinol. 2015 Oct 13. Scherer T,et
6、al. Cell Metab. 2011 Feb 2;13(2):183-94.,内脏脂肪是2型糖尿病的 “隐形杀手”,中枢胰岛素抵抗,摄食/能量代谢调节降低,内脏脂肪堆积,俗话说： 人心隔肚皮。,在临床中，如何评估 看不见摸不着的内脏脂肪呢？,影像学检查是临床评价内脏脂肪的金标准,通过影像学检查，判断腹腔内脏脂肪的面积 判定标准： 中国：CT或MRI所测腹腔内脂肪面积（VA）80cm2 判定为腹型肥胖1 但在临床评估中受到一定限制，如成本、实用性、图像采集时间和分析专业技术等,1. Bao Y,et al. Atherosclerosis.2008 Dec;201(2):378-84.,0
7、60 80 100 120 140,腰围可有效反映内脏型肥胖程度,腰围能很好反映 腹部内脏脂肪组织的蓄积情况,Desprs JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.,300 250 200 150 100 50 0,腰围是指南推荐的腹型肥胖的评判标准,中国成人超重和肥胖症预防控制指南.人民卫生出版社.2006年4月第1版 China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319,中国腹型肥胖评判标准：,内容,GLP-1受体激动剂降糖同时有
8、效降低体重，减少内脏脂肪,Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-72 AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关，纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周数据分析,机制如何？,下丘脑是食欲调节的重要中枢结构,Simpson et al.Expert Rev Endo
9、crinol Metab.2008;3:577-592 Cooke 5:919-931,ARC：下丘脑弓状核； LHA：下丘脑外侧区； DMN：下丘脑背内侧核 PVH：下丘脑前区； VMH：下丘脑腹内侧核,CART,POMC,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CART mRNA水平明显增加，而POMC mRNA无明显变化,GLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平,GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加,AgRP,NPY,相比体重匹配的禁食对照组， 利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP
10、和NPY mRNA水平的增加,Diabetes 2010;59 (Suppl. 1):A159 (poster 583),GLP-1受体激动剂的中枢减重机制,Holst JJ. Physiol Rev. 2007;87:140939,增加下丘脑的饱食信号 减少下丘脑的饥饿信号,GLP-1RA,增加饱食感,减少热量摄入,PPAR-和C/EBP是脂肪生成的“催化剂”,Farmer SR. Cell Metab.2006 Oct;4(4):263-73.,GLP-1RA可以抑制脂肪生成“催化剂”的水平,*P0.01 vs 对照组,动物研究证实利拉鲁肽可以明显抑制内脏脂肪中的脂肪生成转录因子水平,Sh
11、ao Y,et al. Drug Des Devel Ther.2015 Feb 18;9:1177-84,*P0.0001 vs 对照组,机制如何？,GLP-1RA可以增加白色脂肪棕色化,UCP-1解偶联蛋白-1，主要存在于棕色脂肪中; PRDM16棕色脂肪特异性因子，诱导棕色脂肪转化,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,* P0.05 vs 安慰剂组和饮食限制的安慰剂对照组,GLP-1RA可以增加棕色脂肪产热,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,GLP-1RA会增
12、加能量消耗，降低小鼠体重,Beiroa D,et al. Diabetes.2014 Oct;63(10):3346-58.,每克非脂肪组织的能量消耗(kcal/kg/h),24小时体重改变(g),机制如何？,GLP-1受体激动剂开流节源，有效减少内脏脂肪,中枢抑制食欲， 能量摄入减少， 减少脂肪生成,白色脂肪棕色化， 增加能量消耗,内容,利拉鲁肽能够减轻胰岛素抵抗,Lancet . 2009;373(9662):473481.,LEAD 3 研究结果,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉鲁肽 1.2 mg,LEAD研
13、究荟萃分析:仅利拉鲁肽可改善细胞功能的两个指标,Matthews D, et al. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,利拉鲁肽能够改善细胞功能,BID, 每日两次; OD, 每日一次,利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的HbA1c,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381(LEAD-3); Zinman et al. Diabetes
14、Care 2009;32:122430(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异,利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2); Garb
15、er et al. Lancet 2009;373:47381(LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947(LEAD-6),全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者,*与对照相比具有显著差异,利拉鲁肽改善肥胖/超重的2型糖尿病患者的血糖水平,中国进行的多中心开放性自身对照研究，评价利拉鲁肽对于肥胖/超重
16、2型糖尿病患者的疗效,N=328,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,*P0.01 vs 基线,8.66%,6.92%*,HbA1c (%),利拉鲁肽明显降低肥胖/超重的2型糖尿病患者的体重和腰围,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;36(2):200-8.,*P0.01, 治疗24周后患者体重及腰围和基线相比有统计学差异,自基线的体重降低(kg),自基线的腰围减少(cm),N=328,7.51kg*,7.52cm*,周,周,利拉鲁肽治疗24周，约8成患者体重降幅超5%,Feng P,et al. Acta Pharmacol Sin.2015 Feb;3
