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1、xxxxxxxx药有限公司 文件编号：TSZL-CZ-001-01 纯化水系统验证方案方案制定人：制定日期：方案审核人：审核日期：方案批准人：批准日期：xxxxxxx药有限公司 目 录一、引言（一）概述(二) 验证小组人员及相关责任（三）验证目的（四）控制标准及来源依据（五）验证所需文件二、纯化水系统运行确认三、纯化水系统消毒周期和效果验证四、纯化水系统性能确认五、风险评估六、验证结果分析和综合评价七、最终批准八、验证周期一、引言（一）概述纯化水是药品生产中用量最大、使用最广的一种原料，可作为生产原料，也用于生产工具的如工衣、器皿、容器的洗涤剂。本公司纯化水的制备方法为二级反渗透法，产量为4m
2、3/h，原水采用公司自取的深井水。（二）验证小组人员及相关责任 ：验证小组组长，设备工程部部长，负责本验证的组织协调及异常情况的处理；负责操作人员的培训及安排； ：设备工程部科员兼本系统岗位操作人员，负责系统安装，调试确认以及对本系统的操作； ：QC人员，负责所有监测、样品检验的安排及复核； ：QA主管，负责现场检查及监督，保证整个验证过程按批准的验证方案执行。（三）验证目的纯化水系统的验证目的在于考察该系统设计方案的合理性以及在未来可能发生的意外情况下有能力稳定地提供规定数量和符合质量标准要求的合格纯化水，所制定的消毒周期和消毒方法是切实可行的。（四）控制标准及依据来源1 纯化水制备流程示意
3、图：通常情况下，纯化水制备系统的配置方式根据地域和水源的不同而不同。目前国内纯化水制备系统的主要配置方式如下图所示：二级反渗透一级反渗透 井水+EDI一级反渗透 地表水储存和分配+饮用水预处理EDI双级反渗透 市政水+后处理离子交换+其他来源的水 2 纯化水制备典型的工艺流程如下图所示：自来水软化器原水泵 机滤、碳滤原水箱清洗设备加NaHSO3一级高压泵增压泵一级反渗透膜精密过滤器加阻滞剂纯水箱二级反渗透膜二级高压泵中间水箱加碱装置 浓水回流纯化水泵纯水储罐EDI装置纯水泵工艺使用UV杀菌 循环3 纯化水系统工艺流程的确定根据上述纯化水制备流程及中国药典（2015版）的要求，综合参考其它因素，
4、选定纯化水系统工艺流程。4 纯化水系统所用材料选型合格标准依据药品生产质量管理规范（2010年修订版）第五章第九十八条 规定：“纯化水、注射用水贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管。”第九十九条规定：“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生”。5 纯化水水质标准中国药典（2015年版）项目合格标准来 源饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得性 状无色澄清液体；无臭、无味酸碱度符合规定氨0.00003%不挥发物1mg/100ml硝酸盐0.000006%亚硝酸盐0.000002%重金属0.00001%易氧化物符合规定（总有机碳【0
5、.5mg/L】或易氧化物）电导率4.3s/cm（20）内控标准微生物限度100个/ml（需氧菌总数）其余参见纯化水系统验证管理规程（SMP-YZ-008-01）接收标准。（五）验证所需文件文件名称 存放地点1)纯化水质量标准 质量部2)纯化水系统订货合同及设计方案 生产部3)纯化水系统电气预埋图 生产部4)纯化水系统土建、排水、给水图 生产部5)纯化水系统图 生产部6)纯化水系统取样口分布及编号图 生产部7)纯化水系统取样标准操作规程 质量部8)纯化水水质各指标检验操作规程 质量部9)纯化水系统标准操作规程（草案） 生产部10)纯化水系统消毒操作规程（草案） 生产部11)设备日常维护操作规程
6、生产部12)计量器具管理规程 质量部13)管道清洗钝化操作规程 生产部二、纯化水系统运行确认纯化水系统通过安装确认后，应对运行情况进行详细验证，只有对以下确认内容逐项进行确认，才能证明该系统的运行符合要求。（一）确认过程序号确认内容确认方法确认结果1原水流量、压力须达到要求观察流量、压力2供电容量、电压、频率必须符合要求测量电压、频率查看电源进线容量3压缩空气压力、流量应符合要求目检、查看压力表4蒸汽压力、流量应符合要求查看压力表、计算流量5原水泵运用情况、流量应达到要求目测、观察流量变化6精砂过滤器运行情况目检、观察流量、压力7活性炭过滤器运行情况目检、观察流量、压力8反渗透装置运行情况目检
7、、观察流量、压力及出水电导率9紫外杀菌灯工作情况目检10送水泵运行情况查看压力表11观察各用水点出水情况各个用水点逐个检查12观察整个系统是否存在跑冒滴漏沿整个管路系统走向查看13纯化水系统操作规程（草案）可行性确认根据该规程检查是否具有可操作性检查人： QA： 日期：三、纯化水系统消毒周期和效果验证（一）纯化水系统消毒周期参考药品生产验证指南（2010年版）第三章第五节纯化水系统的验证介绍而定，即每周消毒一次。（二）纯化水系统消毒方法的依据参考药品生产验证指南（2010年版）第三章第四节纯化水、注射用水系统的验证介绍确定，采用巴氏消毒法，日常消毒采用紫外杀菌法。（三）验证目的确认该系统的消毒
8、周期及消毒方法的可行性。四、纯化水系统性能确认（一）纯化水系统水质监控及取样频率纯化水水质监控根据设计及使用情况持续一个阶段共3个周期，每个周期为7天。其中取样点布置及取样频率如下：取样点取样频率纯化水水箱在三个验证周期内天天取样总送水口在三个验证周期内天天取样总回水口在三个验证周期内天天取样各使用点每个周期取水样1次，可轮流取样 注：全部取样点每次取样均需做微生物测试，每个使用点每个验证周期测一次化学指标，全部验证共测3次化学指标和微生物测试，纯化水箱、总送水口、总回水口每天做1次化学指标和微生物测试和电导率测试。（二）纯化水水质合格标准应符合中国药典2015版标准另：微生物数100个/ml
9、（警戒线：60个/ml，纠偏线：80个/ml）电导率（警戒线：3.1，纠偏线：4.1）（25）趋势图附后。温度（）电导率（S/cm）温度（）电导率（S/cm）02.4608.1103.6709.1204.3759.7255.1809.7305.4909.7406.510010.2507.1 （三）由于取样、化验的因素，有时会出现个别取样点水质不合格的现象，这时必须考虑重新取样化验在不合格的取样点再取一次样重新化验不合格的指标重测这个指标必须合格（检测结果见附表1）（四）纠偏的方法与措施若重复取样仍不合格，须对整个系统进行认真检查，分析原因，直至解决发生偏差的原因后重新验证。（五）性能确认进度（
10、附：纯化水系统验证检测计划表）2017.05.03为系统进行清洗后的第一次消毒2017.05.042016.05.10为第一个验证周期，2017.05.10取样后系统进行消毒。2017.05.112016.05.17为第二个验证周期，2017.05.17取样后系统进行消毒。2017.05.182016.05.24为第三个验证周期，2017.05.24取样后系统进行消毒。2017.05.25验证第一阶段结束后第一天，每个取样点均做微生物限量检测，对消毒前、后微生物指标进行比较。（六）异常情况处理验证执行验证性能确认所规定的各项验证方法以及本系统相关的设备操作规程，清洁消毒标准操作规程、取样的标准
11、操作规程，检验过程执行检验标准规程。出现个别取样点纯化水质量不符合标准的结果时，按下列程序进行处理：1 在不合格点重新取样，重检不合格项目或全部项目。2 必要时，在不合格点前后分段取样，进行对照检测，以确定不合格原因。（七）缺项及偏差处理按确认与验证工作管理规程（SMPZL-QY-001-01）中相关规定处理。（8） 确认过程确认内容标准测量值结果产 水 量4M3/h五、风险评估（一）评估目的利用风险管理方法和工具，对纯化水系统影响药品生产质量的各要素进行分析评估，提出风险控制建议和意见。为验证提供风险分析参考，根据评估结果确定验证范围及程度，最大可能的降低风险因素保证产品质量。（二）风险优先
12、度RPN的定级标准RPN（风险指数）=严重性可能性可检测性，RPN值越高说明风险的优先度越高。严重性系数类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能引起一部分损失或小的返工微小2对产品有较小影响，可能会引起目前批次的损失中等3对产品有中等影响，会引起当前批次损失和后续批次严重4对产品有较高影响，可能会持续一段时间严重影响产品的供应毁灭性5对产品有较严重影响，可能会持续几周、几个月，会影响整个连续生产的所有后续批次，消除需较高成本。可能性系数类别可能性系数标准罕见1事件发生概率几乎为零不可能2事件发生概率非常低，但可以预见可能3事件可能发生，一个时间可能发生在另一部门，控制措施可能被破坏很可能4一年发生一次或多次，人们不感到意外的事故。几乎肯定5事故每年发生的次数很高，事件频频发生，控制措施不到位可检测性类别可能性系数标准几乎确定1目前的方法几乎可以确切的检测出失败模式可能性大
