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1、第五章 导向基与保护基,思考：,什么是导向基？什么是保护基？ 什么情况下需要基团导向？基团保护？ 导向的基本方法有哪些？ 常见的基团保护方法有哪些？ 导向基、保护基应满足那些条件？,5.1 导向基的引入,导向基： 在合成过程中，由于目标分子中已存在的某种基团不具有某种能力而引入的具有该能力的另一种基团，此基团在合成过程中引入，而在任务完成后去掉，称之为导向基。,导向基特点：,“招之即来，挥之即去”-易引入，易去除； 并非任何基团都能在合成中作为导向基。,Example：,B,r,B,r,B,r,N,O,2,N,H,2,Fe + HCl,B,r,2,B,r,B,r,B,r,N,H,2,H,N,O
2、,2,H,3,P,O,2,/,H,2,O,总产率：64%71%,目标分子,属于第一类取代基的主要有：O、NR2、NHR、NH2、OH、OR、NHCOR、OCOR、F、Cl、Br、I、NHCHO、C6H5、CH3、C2H5、CH2COOH、CH2F等； 属于第二类取代基的主要有：N(+)R3、CF3、NO2、CN、SO3H、COOH、CHO、COOR、COR、CONR2、N(+)H3和CCl3等。,相关知识点回顾：定位规律,基本原理： 将目标分子拆分成起始原料分子之后，由于原料分子在发生反应时的部位的活泼性不够，或者是由于原料分子的对称性使反应部位的活性无差异，而引入活化基团，使反应部位的活性增
3、加或使不同的反应部位活性差增加。,5.1.1 活化导向,Example 1:苄基丙酮的合成,O,O,+,B,r,按照以上步骤合成，苄基丙酮收率很低，原因： 1.丙酮自身缩合； 2.对称的二苄基丙酮副产物形成。,O,O,PhCH2Br-碱,PhCH2Br-碱,O,办法：使丙酮的两个甲基有显著的活性差异！ 方案：将一个乙酯基（导向基）引入到丙酮的一个甲基上，形成仲氢，由于活性：仲氢伯氢，因而仲碳成为苄基溴的进攻部位。,Answer:,O,OC2H5,O,C2H5ONa,O,OC2H5,O,Na,PhCH2Br,O,OC2H5,O,Ph,KOH,O,OK,O,Ph,H3+O,O,Ph,乙酸的-H不够
4、活泼！ 引入乙酯基（导向基），使-H活化，以丙二酸二乙酯为原料。 完成任务后，将酯基水解成羧酸，再利用两个羧基连在同一碳上受热容易失去CO2的特征将导向基去掉。,Example 2:,C,O,O,H,B,r,+,C,H,3,C,O,O,H,Answer:,+,CO2C2H5,HTHP,CO2C2H5,(1)LiAlH4 (2)PBr3,Br,CO2C2H5,CO2C2H5,H3+O,CO2H,Exercise :设计合成3-叔丁基环戊烯-2-酮-1,O,如何拆分与合成？,拆分 :,O,O,O,O,O,B,r,+,合成 :,O,Br2,HBr,O,Br,O,OC2H5,O,+,O,Br,C2H5
5、ONa,O,O,C2H5O2C,H3+O,O,O,Ph3CNa,O,Exercise :,O,如何拆分与合成？,拆分 :,O,O,O,O,O,+,O,+,CH2O,O,O,O,+,O,合成 :,O,+,O,CO2C2H5,C2H5ONa,O,O,CO2C2H5,H3+O,O,O,C2H5ONa,O,C2H5ONa,CH2O,O,O,CO2C2H5,O,O,CO2C2H5,H3+O,O,O,C2H5ONa,O,Exercise :,如何拆分与合成？,拆分 :,OH,MgBr,O,+,+,CH3COCl,补充知识点：酮与格氏试剂加成，得到对应的醇！,傅-克酰基化反应,合成 :,+,CH3COCl,
6、AlCl3,O,MgBr,OH,H3+,Pd-C,H2,知识点：1.苯环的酰基化反应；2.醇分子内脱水， 查依采夫规则；3.取代基效应与定位。,原理：使目标分子的某些部位的反应活性降低（主要针对芳香结构）。,5.1.2 钝化导向,Example :,NH2,Br,如何拆分与合成？,氨基在芳环的亲电取代反应中是很强的邻、对位基。在进行取代反应时，容易生成多元取代物。,分析 :,NH2,Br,+,3Br2,NH2,Br,Br,Br,+,3HBr,方案：要想在苯环上只引入一个溴取代基，必须将氨基的活性降低，通过氨基乙酰化反应实现！,知识点回顾：胺酰基化。,合成 :,NH2,CH3COCl,NHCOC
7、H3,Br2/Fe,NHCOCH3,Br,H3+O,水解,NH2,Br,Exercise :,NH,合成路线设计？,知识点回顾：胺的烷基化反应！,分析 :,NH,NH2,+,Br,RNH2,+,RBr,水或醇,RNHR,+,HBr,可能继续烷基化 得叔胺,如此拆分不好，因为反应产物的亲核性比原料更强，容易发生进一步的烷基化反应，形成大量的混合物，很难分离。,PhNH2,RBr,PhNHR,RBr,PhNR2,处理方法：将苯胺首先酰化，生成的酰胺可用LiAlH4进一步还原成为所需要的胺。,NH2,+,O,Cl,NH,O,LiAlH4,NH,丙酰基苯胺中氮原子上未共享电子对与羰基形成P-共轭，使得
8、其活性比苯胺小，不会形成多酰基化的酰胺。,基本原理：利用特定位置加以封闭，引入 阻塞基团。,5.1.3 利用封闭特定位置进行导向,NH2,Example :,NO2,合成路线设计？,苯胺容易被氧化，如果苯胺直接用硝酸作为硝化剂，则苯胺容易被氧化成为复杂的氧化产物。如果用混酸消化，则主要是间-硝基苯胺：,分析 :,NH2,NO2,H2SO4,NH3+HSO4-,HNO3,NH3+HSO4-,NaOH,NO2,NH2,如果想防止苯胺被硝酸氧化，又要使引入的基团主要进入到胺基的邻、对位，则先要使苯胺乙酰化，但主要得到的产物是对-硝基苯胺。,NH2,CH3COCl,NHCOCH3,H2SO4-HNO3
9、,NHCOCH3,NO2,+,NHCOCH3,NO2,H3+O,NO2,H2N,(90%),（微量）,如何处理？封闭特定位置进行导向！,NH2,CH3COCl,NHCOCH3,H2SO4,NHCOCH3,SO3H,HNO3,NHCOCH3,SO3H,NO2,57% H2SO4,NH2,NO2,先来居上 间位定位,知识点回顾：璜化反应的可逆性质，水解去除磺酸基！,Exercise :,OH,Br,HO,合成路线设计？,间-苯二酚的直接溴化要控制在一取代非常困难，因为羟基对芳环有很强的致活作用，而且，由于羟基互居间位，对其邻、对位具有相互增强活化的作用。,分析 :,OH,Br,HO,OH,HO,+
10、,Br2,方案：在溴化之前先引入一个羧基，封闭一个溴原子要进攻的部位，同时也降低芳环上亲电取代的活性，溴化完毕后再将羧基去除。,OH,HO,CO2-KHCO3,OH,HO,CO2H,Br2-HOAc,57%63%,57%60%,OH,HO,CO2H,Br,OH,HO,Br,NaOH-CaO,一些常见取代基的吸电子能力、供电子能力强弱的次序如下： Is：+NR3+NH3NO2SO2RCNCOOHFClBrIOArCOORORCOROHCCRC6H5CHCH2H +Is：OCO2C(CH3)3CH(CH3)2CH2CH3CH3H,知识补充：,引入保护基团的作用： 理想情况：复杂的有机化合物可能同时
11、含有多种官能团，在合成过程中，若能够利用高选择性的试剂，只对某个特定的部位或官能团进行反应，当然是最佳策略。,5.2 保护基团,实际情况：在实际的过程中往往无法找到适当的试剂能够满足选择性的要求，可首先将某些不希望反应的基团保护起来，使其在反应中不发生作用，而只保留特定的官能团进行反应，待反应完成后再将保护基团除去。,引入保护基团存在的不足： 在有机合成中，利用保护-脱除保护的方法应用极广，但存在不足： 增加了额外的反应步骤，会使目标产物的产率降低！ 弥补方法：在引入或除去保护基团时，优先考虑高选择性、高产率及易脱除的方法。,保护基应满足的条件： （1）容易、高产率地引入被保护的分子中（温和条
12、件）； （2）与被保护的基团形成的结构能够经受住所要发生的反应条件，而不起反应； （3）可以在不损及分子其余部分的条件下（温和条件）高产率地脱除，而且对反应物分子不起其它作用（如不会因为空间效应而引起立体结构的变化）。,羟基的保护方法：将羟基制成醚类（ROR）或酯类（ROCOR），醚类对氧化剂和还原剂都有相当的稳定性，是羟基保护的主要方法。,5.2.1 羟基的保护,一）形成甲醚类（ROCH3）,ROH,ROCH3,NaH,(CH3)2SO4,(CH3)3SiI,CHCl3,问题:1.为什么不用醇直接脱水？（反应条件） 2. 三级醇不宜使用这种方法。,Lewis酸,Lewis酸：在有机化学中,能吸收电子云的分子或原子团称为路易斯酸。,硬软酸碱原理：Pearson对
