《刘志红院士肾脏病学研究进展回顾二DOC》由会员分享，可在线阅读，更多相关《刘志红院士肾脏病学研究进展回顾二DOC（16页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2013年肾脏病学研究进展回顾（二）医学论坛报2014-02-21发表评论(1人参与)分享急性肾损伤概念更新：从急性肾损伤（AKI）至肾脏病发作（kidneyattack） 尽管2012年的改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南对AKI的定义有了最新诠释，但长期以来，人们对于AKI的定义仍难达成共识。 与之类似的是，急性冠脉综合征（ACS）也是历经数年才有了如今的诊断标准和分类。ACS是基于症状（胸痛发作）、心电图（ECG）异常（ST段抬高心梗和非ST段抬高心梗）以及生物标志物（肌钙蛋白）来定义的。 过去，我们曾用急性肾小管坏死（ATN）、急性肾功能衰竭（ARF）、急性肾脏病（AKD）或急性
2、肾损伤（AKI）来定义急性肾脏疾病，但最近，人们已将急性肾脏疾病系列综合征统称为“kidney attack”，即肾脏病发作。 肾脏病发作的准确定义应该包括单纯肾脏缺血（中毒、过敏、代谢、梗阻以及脓毒症）、急性肾脏结构或功能异常。因此，随着人们对AKI知晓率和警惕性的提高，肾脏病发作这个概念的提出，将与心脏病发作（heartattack）的概念一样，更有助于提高人们对危重肾脏病的认识。 与心脏病发作不同，肾脏的“沉默寡言”使得即使肾脏病发作病情严重，临床上也可能无任何表现。尽管如此，一旦肾脏病发作，其对患者的短期、长期以及肾功能预后仍有深远影响。 AKI的KDIGO定义，主要依赖血清肌酐或尿量
3、标准。然而尿量以及肌酐标准本身的缺陷使得目前的AKI定义标准无法诊断所有的肾脏病发作以及区分其严重程度。 人们用肾绞痛（renal angina，RA）来定义血清肌酐升高小于0.3mg/dl的肾脏病。肾绞痛具有发生AKI的风险，另外，与正常人群相比，此类患者的患病率和病死率显著增加。因此，最新发表的有关肾脏病发作以及相关临床症候群的图谱将有助于早期诊断，并有助于与心脏病发作相比较，例如，肌酐升高AKI（CRIAKI或功能异常AKI）对应ST段抬高心梗，非肌酐升高AKI（NCRIAKI或亚临床AKI）对应非ST段抬高心梗，肾绞痛则介于亚临床AKI与临床AKI之间，类似于不稳定型心绞痛发作。AKI
4、的生物标志物研究进展 生物标志物的预测效果研究在第十届急性透析质量倡议（ADQI）国际会议上公布的AKI新型生物标志物有胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）和组织基质金属蛋白抑制剂-2（TIMP-2），二者均在AKI发生前36h表达升高。尿中此二者浓度升高至某个阈值，临床医师可借此预测AKI的发生风险。 前期大量研究数据证实，早期AKI的生物标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾脏损伤分子-1（KIM-1）、L型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、谷胱甘肽S转移酶（-GST）和白介素-18（IL-18），这些标志物均在血清肌酐升高前2448h升高。因此，这些标志物的检
5、测有助于亚临床AKI的判断，并对患者的预后判断有重要意义。 近期研究表明，IL-18、NGAL和KIM-1是预测脓毒症AKI相对强烈的信号分子。对于多数肾脏损伤而言，尿中生物标志物浓度和比例的增加均要较其在血浆中的水平明显，例如，尿中胱抑素C（Cystatin C）和白蛋白升高，则预示近端小管重吸收功能障碍。近两年来，人们逐渐开始关注循环中的miRNA作为AKI生物标志物。 2011年，洛伦岑（Lorenzen JM）等发现，与正常对照相比，77例AKI患者中的miR-210水平显著升高，且其血清水平升高可以预测患者进行肾脏替代治疗4周后的死亡率。还有观察显示，血清中的10个miRNA，包括m
6、iR-101-1、miR-127-3p、miR-210、miR-126、miR-26b、miR-29a、miR-146a、miR-27a、miR-93和miR-10a，均可以作为AKI的生物标志物，而且其诊断AKI的敏感性和特异性均接近100%。甚至还有研究显示，AKI患者血清中的miRNA水平升高要早于血清肌酐，因此可作为早期诊断生物标志物。此外，这些生物标志物还有利于危重肾脏病患者进行AKI的鉴别诊断和预后判断。 无论患者是否接受肾脏替代治疗，生物标志物对AKI患者的死亡均有预测作用。近期研究表明，尿中NGAL水平可用于独立预测AKI的恢复可能性，其曲线下面积（AUC）=0.78。 多种生
7、物标志物联合预测效果更佳通常，单纯一种生物标志物水平升高越多，且与其他多种生物标志物水平升高的一致性越强，并伴有肾小球滤过率以及尿量减少时，人们可认为该生物标志物与AKI严重程度和临床预后相关性越强。但仅靠单一的、具有足够敏感性和特异性的标志物也并不能反映AKI病理生理和病情变化的全过程。例如，人们已开始联合NGAL与脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白、Cystatin C等用于评估心肾综合征患者，且研究结果表明，BNP和NGAL均升高患者预后最差。最新的两项大型研究表明，危重患者的多种生物标志物有助于准确预测其预后。 第一项前瞻观察性研究纳入2个普通重症监护病房（ICU）中的529例患者，所观察的生
8、物标志物包括尿谷氨酰转肽酶（-GT）、碱性磷酸酶、NGAL、Cystatin C、KIM-1和IL-18，结果显示，入住ICU时，所有AUC值超过0.7的生物标志物均可诊断或预测AKI的发生；而NGAL、Cystatin C和IL-18可预测是否需要肾脏替代治疗；所有标志物（KIM-1除外）均可以预测7天死亡率（AUC介于0.610.69）。 第二项前瞻性研究纳入内科-外科ICU中339例成人患者，其中有131例发生AKI（根据RIFLE标准），该研究显示，尿中标志物肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）的AUC值为0.75；尿中NGAL、Cystatin C和IL-18可以预测患者14天死亡率，
9、其AUC值介于0.83（IL-18的AUC值）和0.89（L-FABP的AUC值）；值得注意的是，联合NGAL、Cystatin C和IL-18三种生物标志物可以提高14天死亡率预测性（AUC为0.93）。 因此，合理、有效的AKI生物标志物组合方式研究，将促进AKI早期诊断、病情监测和治疗的进步。AKI与容量负荷 肾脏间质水肿和肾小管受压使肾脏血流量减少，肾小球滤过率下降； 容量超负荷继发腹腔内脏水肿，导致腹腔内高压和腹腔间隔综合征，使肾静脉受压，肾脏血流减少； 容量超负荷易合并高氯血症，也可影响肾脏血流量，减少钠排泄； 容量超负荷时大量使用利尿剂，可加重肾功能恶化； 严重容量超负荷（尤其是
10、晶体溶液补充过多）时，血浆胶体渗透压降低，液体向细胞外第三间隙转移（在毛细血管通透性增加时尤为明显），导致有效循环血容量减少、血管再充盈率降低，加重血流动力学紊乱，进一步加重肾功能损害。 液体治疗是恢复器官灌注、改善心输出量重要手段，但临床实践表明，肺部感染并发急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、重大手术发生AKI时，液体治疗并不能预防AKI，相反，过量的输液引起液体超负荷会成为影响预后的重要因素（其机制见下表）。 容量超负荷是危重患者预后不佳的标志。在危重患者脓毒症事件研究中，共纳入24个欧洲国家198个ICU，观察了1177例脓毒症和197例非脓毒症患者在入ICU后72h的液体平衡情况，期间脓
11、毒症组与非脓毒症组液体正平衡分别为+1.8L和+0.5L，多元回归分析显示，液体增加1L，则死亡风险增加10%，液体正平衡是预后不佳的独立危险因素。 向（Heung）等进行的一项单中心回顾性研究发现，在170例由急性肾小管坏死继发AKI的患者中，经肾脏替代治疗1年后，仅35.9%的患者肾功能恢复，1年死亡率为29.5%，肾功能未恢复组死亡率高达85.3%。肾功能恢复组在开始肾脏替代治疗时容量超负荷的情况显著低于肾功能未恢复组（3.5%对9.3%，P=0.004）；多变量比例风险回归分析显示，开始肾脏替代治疗时，容量超负荷比例越高者的肾功能不恢复的可能性越大（P=0.024）。这表明，容量超负荷
12、是提示肾功能不恢复和死亡的危险因素。AKI与血液净化治疗 目前有关AKI肾脏替代血液净化治疗模式、治疗剂量和时机仍未有定论，其原因在于AKI危重症患者并不能从任何一种肾脏替代治疗模式或剂量中获得最大生存率。肾脏替代治疗模式的选择应该取决于患者的临床状态、专家经验和临床资源。 延长间断肾脏替代治疗模式，即连续缓慢低效透析（SLED）是杂合式肾脏替代治疗模式。SLED拥有传统间歇式血液透析（IHD）以及连续性肾脏替代治疗（CRRT）的优点，且因为可以使用枸橼酸而适用于具有严重出血风险的患者。但SLED在心源性休克、暴发性肝衰、高颅内压以及药物代谢方面缺乏相应的临床实践证据，因此SLED若想得到人们
13、的广泛接受仍有待时日。、急性肾损伤（AKI）与腹膜透析 腹膜透析常用于治疗AKI，这在资源缺乏的情况下更为常见。但腹膜透析治疗AKI的效果尚不确定，为此，意大利维琴察医院的基翁（Chionh）等对腹膜透析治疗AKI进行了系统评价，以比较腹膜透析和体外血液净化治疗AKI的预后。 Chionh等检索了MEDLINE、CINAHL和对照试验注册中心数据库1966年至2012年7月有关腹膜透析治疗AKI的研究，主要的预后指标是全因死亡率。从初检的982项研究中检出24项符合条件的研究，患者总数为1556例，大部分研究（9/24）来自资源较为匮乏的地区。其中，13项研究共579例AKI患者均接受腹膜透析
14、治疗，死亡率为39.3%；其余11项研究中有7项队列研究和4项随机对照试验，392例患者接受腹膜透析治疗（死亡率58%），567例接受体外血液净化治疗（死亡率56.1%）。 以上结果提示：腹膜透析治疗AKI缺乏高质量的临床研究数据，仅有4项小型随机对照试验；11项对照研究的总体死亡率比较结果提示，腹膜透析与体外血液净化治疗AKI患者的死亡率差异无统计学意义；多数研究缺乏腹膜透析剂量、肾功能恢复和腹膜透析相关并发症等重要数据。此外，有部分研究比较了两种治疗方式的肾功能恢复时间，结果表明，血流动力学较稳定的腹膜透析治疗并未表现出预期优势。 由上可知，腹膜透析和体外血液净化治疗AKI的患者死亡率无差
15、异，提示腹膜透析也可以作为AKI治疗的一项选择。一方面可以根据患者的临床情况以及透析中心的人力和设备资源选择合适的治疗方案，另一方面仍需要设计大样本随机对照试验对比两种治疗方式的临床预后和治疗费用，从而为将来AKI治疗方案的选择提供循证医学证据。AKI的基础研究进展 干细胞与AKI目前尚无有效药物治疗AKI，无法对损伤的细胞进行更新或替代，导致发生AKI的肾脏小管间质纤维化或瘢痕形成，最终使肾脏走向慢性肾脏病。而干细胞具有多向分化潜能，且对AKI的缺血再灌注损伤有疗效。 近期，有学者采用骨髓来源的间充质干细胞（BM-MSC）治疗肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型，结果表明，MSC治疗组不论在组织形态学还是在血清学方面均表现出肾脏保护作用。因此该研究提示，MSC有望成为未来临床治疗AKI的要手段。 免疫反应与AKI目前人们对全身炎症反应在AKI发病机制中所起作用的认识已较为深入，却对AKI的免疫反应知之甚少。不论是动物还是人体研究数据均表明，AKI发病与炎症反应和免疫抑制效应均密切相关。肾脏的缺血再灌注损伤同样会干扰全身炎症反应的结果。 已有研究显示
