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1、,1,新版GMP关于制药用水系统应改进提高的几点建议,华通制药设备有限公司 敖庆波,,2,新版GMP第六节 制药用水,第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用
2、循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,,3,全系统的微生物控制仍是重点,分配系统的循环、温度控制、流速控制、消毒方式、坡度、避免死角、排干能力、防止倒流等 纯化水制备系统更多地采用非停机循环运行 纯化水制备系统更多地采用巴氏消毒膜 注射用水分配系统更多地采用过热水消毒，过热水可以充满和分布在分配系统中，消除流通纯蒸汽汽水混合消毒效果不稳定的问题 注射用水制备系统更多地采用双管板
3、设计结构，防止交叉污染的问题,,4,储存和分配系统例子,正压,循环,流速,坡度,排净,正压,空气隔断,呼吸器，完整性,排放,坡度,喷淋,温度,液位，联机,取样,,5,纯水制备系统非停机循环运行,正常生产时进罐 罐内不允许进水时，回制备系统的前级，制备系统不停机,,6,6,www.W,换热器,优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制,,7,7,www.W,排净能力,尽可能减少死角，nD原则 各种规定和提法甚至测量的方法不尽相同，但是目前的所有提法都不是“法规”而是工程的建议和标准。目前比较正式的一是美国高纯水检查指南中的由主管中心开
4、始测的6D，二是ASME BPE的2D，如下图L/ID 同时ASME BPE认为现在的技术“可以”实现2D，但并不是所有部位一定可以实现 不论哪种提法，即使WHO的1.5D都认为是一个建议而不是绝对的，因此有必要考虑成本的付出是否必要 即便是未满足nD，只要是经验证 对水质的影响不超限也是可以接受的。,,8,各指南、标准关于死角描述的图示,,9,加强原水水质的分析和监控,季节性的原水水质资料非常重要 需要防止不具有代表性的原水水质资料用于系统的设计 以合理的成本建造新的系统 在系统变得不适用之前有所预警，可以采取必要的预防措施。,,10,强调验证和文件,写好URS 不要抄袭别人 不要空喊FDA
5、和EMA 新建制药用水系统一定要有完整的DQ/IQ/OQ/PQ过程和文件 注意用水和制水的协调设计和验证考虑 成本与质量之间的平衡 设计是产品实现的策划，其中必然应该包含证明（验证和确认）的考虑,,11,纯化水制备系统,全膜法与传统过滤法都可以胜任 更多的使用软化器，而不是阻垢剂基于验证难易程度的考虑。 循环运行不停机 自动化程度的提高,,12,注射用水制备系统,多效蒸馏水机仍是主流制备设备 热压式蒸馏水机可能会在国内大量出现 双管板式的换热器 不凝性气体的排放 高压蒸馏 压力容器安全 提高保温比例 电导率的控制,,13,制药用水分配系统,电导率、TOC的“在线”监测是趋势 各个用水点用水量的
6、统计和分析是系统设计的前提，一定要做好 更多使用双管板式换热器作为回水换热器 低温用冷水点的设计方法 在主循环上避免采用先降温再升温的方式业界有争议 纯化水分配系统更多采用巴氏消毒而不是臭氧消毒 纯化水系统非臭氧消毒系统有不采用紫外的倾向 带加热功能呼吸器的使用 泵的结构、扬程、流量适用,,14,注射用水高温用水点及纯化水用水点,,15,WFI低温用水点A类（例子）,,16,WFI低温用水点B类（例子）,,17,温度、品质、消毒、流速控制（例子）,例子一 方法不止一种,,18,温度、品质、消毒、流速控制（例子）,例子二 方法不止一种,,19,纯蒸汽系统,考虑采用注射用水制备纯蒸汽 无菌制药条件
7、下应采用纯蒸汽给空调加湿，原因是高效过滤器过滤不掉工业锅炉中加入的阻垢剂或防腐剂中含有的联胺类物质，这些联胺以气体形式可能穿过滤芯与药品接触 分配系统由主管上端引出的作法常被忽略,,20,纯蒸汽系统,,21,制水车间的设计考虑,谁的工作？ 温度控制 公用工程（供给和下排）的保障-分级、降温、排放问题 电气自动化方面的考虑，如 强弱电分开 现场和远传分别实现控制和监管 网络技术的应用，比如远程监控和维护 潮湿环境下的电气安全,,22,做好验证与再验证,系统、设备要好！也要管好和用好！ 建立警戒限度、纠偏限度 注意做好系统数据的整理和分析 注意做好系统的预防性维护，比如。 对于现有系统，可以改造后经过再验证继续使用，只是对于某些系统而言可能较难实现。,,23,23,讨论、调查与沟通！,
