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1、抗组织胺药物在皮肤科的临床应用,中山大学附属第二医院皮肤科 刘次伟,几个有关的概念,一、介质 贮存于细胞内或体液内的非活性物质或属于酶的前驱物。免疫反应介质激活（释放）效应细胞受体生理反应或组织损伤。,几个有关的概念,类症反应介质分为六类 （一）生物胺：组胺、五羟色胺等。 （二）蛋白酶类、多肽：激肽。 （三）补体系统：包括多种血浆蛋白成分。 （四）类脂质介质：前列腺素、白三烯等。 （五）溶酶体酶 （六）淋巴因子,二、组织胺及其作用,1910年Dalie等首先证实了组织胺的存在，由组氨酸脱羧基而成。贮存于肥大细胞、嗜碱性细胞的分泌颗粒内，I型变态反应或非免疫因素可引起释放。阿托品、吗啡、阿司匹林
2、、可待因、蚊毒、细菌毒素、龙虾、磨菇、热、压力、磨擦及神经精神因素）。 20年代组胺被认识为某些过敏性疾病（鼻炎、荨麻疹）的主要致病介质。组胺与效应细胞H1、H2受体结合，产生以下作用,二、组织胺及其作用,（一）皮肤、粘膜毛细血管扩张，通透性增高，血浆渗出（红斑、风团、水肿、休克） （二）支气管平滑肌痉挛（哮喘、呼吸困难） （三）胃肠道平滑肌痉挛（腹痛、腹泻） （四）胃酸分泌增多（H2受体） （五）刺激神经末梢（搔痒、疼痛） （六）心率加快（H2受体）,三、组织胺受体,H1受体：1966年Ash等首先命名。 H2受体：1972年Black等实验证实。 H3受体：调节组胺生物合成与释放。组织胺受
3、体存在于机体多种细胞表面，如血管、平滑肌等。其中H1与H2分布比例不同。,四、组织胺受体拮抗剂（抗组胺药）,1937年Stanb和Bovet发现了组胺拮抗剂：1942年第一个抗组胺药（Antergan）进入市场，1945年化学合成苯海拉明，从1942-1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，治疗过敏性疾病具有“安全、灵验、方便、价廉”特点，同时又存在“困倦、耐受、短效、干渴”的缺点，为了克服第一代的缺点，80年代开始，第二代无嗜睡作用的抗组胺药先后问世，以后又有H2受体拮抗剂应用于临床。,组织胺H1受体拮抗剂,按有无镇静作用分为两类 一、传统抗组胺药 二、非镇静抗组胺药（第二代）,一、传
4、统抗组胺药,（一）药理作用及体内代谢 均具有乙胺基结构（R1 X-CH2-CH2-N R） R2 R 与组织胺侧链相似，两者可竞争组胺H1受体，使组胺无法与H1受体结合，从而对抗组胺多种反应，但不能阻断组织胺全部生物学效应，不能阻止或减少组胺释放；不能破坏及对抗中和组胺；尚有抗五羟色胺及抗乙酰胆碱作用。对组胺H2受体无作用。 口服吸收良好，30分钟（注射15分钟）发挥作用，1-2小时达峰值，维持3-6小时。分布全身（含血脑屏障、胎盘、乳汁）、70-90%在肝内代谢、灭活，24小时内从尿排出，不影响肾功能。作用与受体部位药浓度成正比。,（二）特点 分子量小；亲脂性，易透过血脑屏障；中枢 抑制作用
5、与药物品种、剂量、机体敏感性有关； 副作用、嗜睡、口干、厌食、头晕、尿潴留，可 降低儿童学习能力。 （三）适应症 1、变态反应性皮肤病（主要是第一型） 2、过敏，非过敏性搔痒性皮肤病 （四）临床常用种类 依取代基化学结构不同大体上分为六类：,传统抗组胺药作用比较,（五） 副作用与应用注意事项 1、中枢镇静作用： 几乎均有不同程度中枢抑制作用，程度与个体敏感性 及药物品种有关。思睡、乏力、晕眩。可能是通过拮抗脑 的内源性组胺所致觉醒反应。 2、抗胆碱作用： 部分有不同程度抗乙酰胆碱作用：口干、面红、视物 模糊、眼压升高、心跳、便秘、尿潴留。 3、体重增加 赛更啶、酮替芬等抗5-羟色胺，抑制下丘脑
6、饱觉中枢，能促进食欲，使体重增加。空腹服药可减轻。 4、心律率乱 部分可致QT间期延长，导致尖端扭转型室性心动过速。安它乐、苯海拉明偶见。,5、致畸作用 哌嗪类可致动物畸胎，禁用于妊娠早期患者。 6、 兴奋作用： 苯茚胺，非那根对儿童常有兴奋作用一惊厥，为儿童过量用药中毒信号。 7、胃肠作用： 厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘。上腹痛等。 8、光敏作用： 非那根、去敏灵、苯海拉明等可致光敏。 9、血液系统影响 罕见，粒细胞减少症、溶血性贫血、血小板减少症。,使用注意事项,禁用于昏睡状态及已服大量中枢抑制剂者，青光眼、尿闭、狭窄性胃溃疡、幽门梗阻、饮酒、及对本品过敏者。 慎用于司机、高空作业等人员及
7、妊娠、甲亢、前列腺肥大、癫痫及肝肾功能不全者。 注意同类药可交叉过敏。 注意派嗪类致畸性。 与皮质类固醇同用，可减低后者疗效。 变应原试验期间，在试验前2448小时停用。,二、非镇静抗组胺药（第二代H1受体拮抗剂）,(一)药理作用及体内代谢 80年代问世。结构与传统类不同，在靶细胞H1受体部位与受体结合，是组胺可逆性竞争性拮抗剂。部分制剂能干扰介质从肥大细胞释放，减少炎症细胞聚集；作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。不通过血脑屏障，故无中枢抑制。但超剂量时镇静发生率增加。抗5-羟色胺、抗胆碱作用较弱。,(一)药理作用及体内代谢 一般来说，第二代抗组胺药结构中其核
8、心部位相似，而其毗连的侧链不同决定了它的吸收、分布和清除。口服吸收好，大多数有高血浆蛋白结合率（90%）。其中息斯敏、酮替芬、氯雷它定亲脂。除了西替利嗪、非索那丁、皿治林外，几乎所有制剂均在肝代谢为活性产物。在肝经细胞色素P450酶代谢，如因肝疾患或肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药积蓄可产生心脏毒性。药理作用为降低血管通透性、缓解搔痒，松弛平滑肌。 第二代抗组胺药疗效与其血清浓度关系不大，其作用持续时间不能单独从其代谢半衰期来预测，其抑制活性可持续至给药后18天（息斯敏），一般不会随时间而失效。,（二）特点 不易透过血脑屏障，无中枢抑制；抗胆碱作用轻。口服维持时间长达12-24小时；
9、某些药物可产生心脏毒副作用。 （三）适应症 1、荨麻疹：对急性疗效明显优于传统者。但止痒效果欠理想。 2、过敏性鼻炎、结膜炎等。,（四）副作用 对老人、妊娠、哺乳期妇女副作用较传统者为少。 1、嗜睡 “无嗜睡作用”是相对的，存在个体差异及药物之间差异，如加大剂量亦可出现嗜睡，在大样本观察中，西替利嗪、酮替芬、阿伐斯汀嗜睡率均10%。 2、抗胆碱作用 极轻（西替利嗪除外） 3、体重增加 均有。程度不等。可加速胃排空-饥饿感，以息斯敏、酮替芬较明显。,4、心律失常 部分可见1986年起有报导特非那丁、息斯敏引起心律失常的报告。多见于1）加大剂量（为正常量3-4倍）；2）原有肝、心脏疾患、低钾；3）
10、并用大环内酯、唑类抗真菌药等细胞色素P4503A4抑制剂时，使血药浓度 阻滞心肌细胞K+通道 影响心肌细胞复极化延迟 Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动过速 心室纤颤死亡，但发生率很低，需57000张处方或5300名患者应用一年，才发生一次。,5、致畸作用与哺乳期应用 阿伐斯汀，西替利嗪，氯雷他定-FDA（B级） 息斯敏，非索那丁，特非那丁-FDA（C级） 药厂一般不推荐第二代抗组胺药用于哺乳期妇女。,（五）常用临床种类 1、特非那丁、Terfenadine、Seldane（敏敌） 特点：1）无嗜睡；2）无口干（无抗胆碱作用）；3）无食欲及体重增加（无抗5-羟色胺作用）；4）维持时间短。5）偶
11、见心脏毒性。 适应症： 急、慢性荨麻疹、血管性水肿、寒冷性荨麻疹、肝病 阻塞性搔痒 用法：成人：60mg Bid 儿童： 30mg Bid（612岁） 副作用：偶见嗜睡（6.77）、头晕头痛（为扑尔敏之1/2） 轻微胃肠不适、皮疹。超量有心脏毒性,2、息斯敏、Hismanal、Astemizole 比利时杨森公司研制，83年问世。 特点：起效时间慢，3-5天。维持作用持久（与受体结合后牢固、离解极慢），与受体结合高度选择性，付作用少，无嗜睡，长期服用，食欲、体重增加，偶见心脏毒性。,体内过程 空腹服用生物利用度明显增高。不易透过血脑屏障，但可通过胎盘、乳汁，服用三天后起效，最大疗效出现在疗后3
12、-5周，半衰期达13天，停药后疗效尚可持续数周。主要从大便排泄。排泄极慢。,适应症： 急、慢性荨麻疹（尤其后者）、过敏性鼻炎、哮喘等。 用法：成人： 10mg qd 6-12岁： 6mg qd 6岁： 0.2mg/kg/天 副作用：头痛、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等；肥胖（长期服用后引起。要适当限制碳水化合物摄入，平衡饮食，空腹服药。）,心律紊乱-尖端扭转型室性心动过速。其毒性作用与血药浓度密切相关。 原因：超剂量服用；与某些药物并用（大环内酯、唑类药、甲氰米胍等）；原有心律失常；原有肝功异常。,心脏毒性示意图,过量服用 肝功能不良 药物相互作用,血药浓度升高,阻滞心脏钾离子通道 （氯雷他定不阻滞
13、K+通道）,尖端扭转性室速 （TDP）,QT时间延长,心室复极延缓,致死性室性心律失常,死亡,3、开瑞坦Loratadine（氯雷他定）信敏汀(地-氯雷他定) 美国先灵葆雅公司研制。 特点：无嗜睡；无口干；无体重增加；对 红晕、搔痒抑制作用好; 半衰期1824小时 作用机理： 组胺H1受体拮抗；抑制肥大细胞脱颗粒； 抑制粘附分子表达。 用法：成人 10m g qd 30kg 10mg qd 30 kg 5mg qd,4、仙特明Zyrtec Cetirizine（西替利嗪、比特力、赛特赞、仙特敏、西可韦） 比利时研制。羟嗪（安它乐）代谢物 特点： 镇静作用较轻（ 23）。与茶硷合用，可降低消除率
14、，升高血药浓度，使镇静作用加强；半衰期长，肝肾功能不全等，使半衰期明显延长；无心脏毒性；对红晕、搔痒效果较好。 作用机理：组胺H1受体拮抗；降低变态反应发生位置组胺浓度；防止嗜酸性白细胞移行（后期过敏反应原因） 适应症：慢性荨麻疹、寒冷性荨麻疹、特应性皮炎，嗜酸性脓疱性毛囊炎。 用法：成人 10mg qd 副作用：镇静、困倦、乏力,5、欣民立（新敏乐、阿伐斯汀）Semprex，acrivastine 葛兰素一威康药厂研制。 体内过程： 口服后15分钟起效，约1.5小时达血药高峰，半衰期约1.5小时，大部分以原型从尿排出（约87），对中枢神经系统穿透能力低，嗜睡及抗胆碱作用不明显。 适应症：急慢
15、性荨麻疹、湿疹、过敏性鼻炎。 用法： 12岁 8mg Bid 副作用：嗜睡、皮疹 明显肾功能不全者慎用。,6、刻免 盐酸吡咯吡胺 Triprolidine 香港联邦制药厂研制。 体内过程： 口服吸收完全，1-3小时达血药浓度峰值。维持作用 8 12小时，半衰期约624小时，体内分布广泛，部分经肝代 谢，由肾排泄。 适应症：荨麻疹、过敏性皮炎、皮肤搔痒症 用法：成人： 2.5mg Bid 612岁： 1.25mg Bid 26岁： l/3胶囊 B id 2岁： 0.05mg/kg/次 Bid 副作用：偶有恶心。,7、波丽玛朗Primalan 甲喹吩嗪Mequitazine 法国罗纳普朗克公司产品
16、 作用机理： 阻断肥大细胞脱颗粒。 对外周组胺HI受体竞争性抑制。 具轻度抗胆碱能作用。 调节迷走神经紧张性，从而阻止慢性症状的发展，减轻过敏症状。 体内过程： 服药后6小时达峰值，半衰期18小时，38小时从体内 清除，不易通过血脑屏障，无嗜睡作用。体内分布广，经 肝代谢，从胆汁排出。 适应症:荨麻疹、皮肤搔痒症、过敏性鼻炎、结膜炎等 用法：成人 5mg Bid 或 10mg Qn 儿童 2.5mg/10kg/天 副作用：可有轻微困倦及口干 青光眼、前列腺肥大禁用。,8、开恩亭（依巴斯汀） 特点：1）与组织胺H1受体亲和力高； 2）对其它过敏反应炎症介质具有抑制作用（前列腺素、白三烯、白介素等） 3）不能透过血脑屏障，无嗜睡作用 4）疗效不
