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1、微生态制剂在儿科的应用 儿童医院,主要内容,人体微生态系统的概述 肠道菌群的建立及功能 菌群失调 微生态制剂的分类 国内外常用的微生态制剂 微生态制剂的临床应用,人体微生态系统,定植于人体腔道粘膜的微生物种类繁多，数量巨大，共同组成了人体微生态系统 人体微生态系统包括口腔、皮肤、泌尿、胃肠道四个微生态系统； 构成微生态的基础是寄生在人体巨大数量的共生菌群益生菌。 以肠道微生态系统为主要、最为复杂。分为原籍菌群和外籍菌群，原籍菌群多为肠道正常菌群，除细菌外，人体还存在正常病毒群、正常真菌群、正常螺旋体群等， 各有其生理作用。,肠道菌群的建立及其影响因素,第一阶段：从出生时肠道无菌到出现细菌 出生
2、时：由于胎儿在母体子宫内处于无菌的环境中，胎儿肠道在羊膜破裂前是无菌的。 出生以后：暴露其有菌的环境，母体阴道，会阴区的微生物进入小儿的消化道（生后510分钟） 生后48小时内粪便中出现细菌，主要为大肠杆菌、链球菌等需氧菌或兼性厌氧菌。 无论是母乳喂养儿或是人工喂养儿最初定植的都是需氧菌，而后是厌氧菌。,第二阶段：从需氧菌到厌氧菌 生后7-10天 由于需氧菌或兼性厌氧菌的先期定植和繁殖，造成了肠腔的厌氧环境，专性厌氧菌如类杆菌、梭菌和双歧杆菌增多，并且逐渐占优势，约占细菌总数的98%。 剖宫产分娩儿厌氧菌定植是延迟的，乳酸杆菌晚20天，双歧杆菌晚1个月。 这一阶段食物是最主要的影响因素： （1
3、）单纯母乳喂养：双歧杆菌占优势 （2）配方奶喂养：双歧杆菌波动较大，通常类杆菌和梭菌占优势,第三阶段：从添加辅食开始到断乳 随着添加辅食的增多，母乳和配方奶喂养婴儿的肠道菌群的差别逐渐缩小和消失 随着双歧杆菌、类杆菌和优杆菌的增加，梭菌和链球菌也增多。,第四阶段：从断乳（大约1岁）到2-3岁 大约在2-3岁时形成以厌氧菌占绝对优势、需氧菌占劣势的稳定菌群，维持至青年及中年。,胃肠道菌群的构成,人体肠道中含有约50多属，100万亿个细菌（1014），是人体体细胞的10倍 重量约1271余克，相当于肝脏的体积 可以培养的400余种，分子生物学技术鉴定有1000余种 双歧杆菌，乳酸杆菌，消化链球菌等
4、专性厌氧菌数占99%，其余肠杆菌，肠球菌等兼性厌氧菌数占1%。,肠道 = 暴露于环境的主要表面积 肠粘膜 = 300 平方米 = 一个标准网球场,肠道菌群分类,与宿主共生的生理性优势菌群（专性厌氧菌）如双歧杆菌，类杆菌和优杆菌，消化球菌等，具有营养，免疫调节等作用。 与宿主共生的潜在致病菌（兼性厌氧菌）如肠球菌，肠杆菌，在肠道微生态平衡时是无害的，在特定条件下具有侵袭性，对人体有害。 病原菌（过路菌）如变形杆菌，假单胞菌，如数量超过正常水平，可引起人体发病。,肠道菌群的生理功能,肠道菌群与宿主处于共生的状态，是进化的结果 宿主为肠道菌群提供其生命活动的场所，并且对肠道菌群不引起强烈的免疫反应（
5、免疫耐受状态） 肠道菌群对宿主发挥着必要的生理功能： 生物屏障功能 促进免疫系统发育成熟，并参与免疫调节 参与营养吸收及代谢 促进生长， 延缓衰老,正常菌群的生理功能,生物屏障功能 以双岐杆菌为主的肠道厌氧菌群与肠粘膜上皮细胞紧密连接，占据肠粘膜表面，形成一个微生物保护层，发挥生物屏障作用。 能抵御伤寒杆菌、痢疾杆菌、致病性大肠杆菌、空肠弯曲菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌及轮状病毒等致病因子的侵袭。,正常菌群的生理功能,免疫调节 双岐杆菌能增强机体的特异性与非特异性免疫功能，能激活吞噬细胞的活性。 可增强机体的细胞和体液免疫，从而提高对感染的抵抗力。,肠道 = 最大的免疫器官,肠道细胞和有益菌
6、之 间的相互作用是肠道 免疫功能发育和刺激 免疫应答的基础。 肠道相关淋巴组织， 构成全身70-80%免 疫细胞。,正常菌群的生理功能,营养作用 促进维生素的合成 参与蛋白质代谢 参与脂质与胆固醇代谢 肠道微生物能产生乳酸、丁酸，降低肠道的PH，有利于钙、铁及维生素D的吸收 益生菌的菌体含有较多的矿物质及微量元素，如锰、锌、铜、铁、钙等，能促进婴幼儿的生长发育，预防佝偻病及贫血。,正常菌群的生理功能,促进生长发育、延缓衰老 双岐杆菌是母乳喂养婴儿肠道内的优势菌。该菌对婴儿具有明显的促进生长发育作用，这与母乳中含有双岐因子促进了双岐杆菌的增长有关。 正常肠道菌群能分解腐败菌产生的胺、酚、氨、硫化
7、氢等衰老物质，起到延缓衰老的作用；此外肠道菌群可以清除自由基。,正常菌群的建立和构成：受多种因素的影响，如地理环境，分娩方式，哺养方式，胎龄，卫生状况，及抗生素的应用。 正常情况下，成年人体中主要菌群是无差异的，并且保持稳定状态。婴幼儿期是肠道菌群快速演替的重要阶段，肠道菌群不稳定，易受外界因素影响，发生菌群失调。 抗生素对感染性疾病的治疗是非常有意义的，但对肠道菌群是有损害的，可以减低正常菌的定植率，有利于潜在致病菌的生长。导致菌群失调和二重感染，引起胃炎、腹泻、结肠炎及霉菌的感染。,菌群失调,在某些因素影响下，肠道微生物生态系统被破坏，所引起的病理状态称为肠道菌群失调；原因： 宿主：包括病
8、理状态（如感染，应激和损伤），各种治疗措施（胃肠手术、免疫抑制剂、激素、放化疗等） 菌群：外籍菌入侵，抗菌药物的影响及某种菌过度繁殖等。,菌群失调分度,度：可逆性失调：为潜伏型，只能从细菌定量上发现变化。 无临床表现，或有轻微排便异常，在诱因去除后，可自然恢复。 度：为比例失调：肠道菌群中占绝对优势的G+杆菌（绝大部分为厌氧菌）减少，而G-杆菌增多，G+/G-及杆/球菌比例减少。 临床上表现为慢性腹泻。 在诱因去除后，菌群失调不能自然恢复，仍会持续相当长时间，需要治疗才能纠正。 度：又称菌群交替症或二重感染：多为急性感染，肠道中的优势菌群几乎消失，只有少数菌种过度繁殖占绝对优势，如葡萄球菌、梭
9、状芽胞杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、白色念珠菌等。 临床表现为严重腹泻及肠功能紊乱，严重者可以引起全身侵袭性感染。,腹泻肠道微生态的变化,腹泻病患儿，需氧菌与厌氧菌之比约为1:1也就是说腹泻时肠道厌氧菌减少了约1000倍。这标志着肠内微生态系统严重失去平衡 肠道厌氧菌群减少、微生态失衡在腹泻发病机理中起着重要作用。,微生态制剂,微生态制剂是根据微生态学原理，利用对宿主有益的正常微生物及其代谢产物和生长促进物质所制成的制剂，通过调整微生态失调，保持微生态平衡，提高宿主的健康水平或改善健康状态 。 目前肠道微生态制剂广泛应用于临床，分为益生菌、益生元、合生元三类。,微生态
10、制剂的分类,益生菌：能促进肠道内菌群平衡、对宿主起到有益作用的活的微生态制剂。,以生产菌种分类的主要依据 1、原籍菌制剂：所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌，发挥作用，如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等。 复合原籍菌制剂 ：如：培菲康、金双歧 单一原籍菌 如： 丽珠肠乐 2、共生菌制剂：所使用的菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。 如：妈咪爱、美常安、整肠生 3、生理性真菌制剂：布拉氏酵母菌属真菌制剂，有其独特的作用机制。,常用的益生菌,单联：丽珠肠乐：双歧杆菌。 整肠生：地衣
11、芽孢杆菌 联合制剂：培菲康：双歧杆菌，嗜酸乳杆菌及粪链球菌，每粒含0.5亿活菌 金双歧：长双歧杆菌，保加利亚乳杆菌，嗜热链球菌，每片含0.5亿活菌 妈咪爱：肠球菌，枯草杆菌，每袋含1.5亿活菌,常用的益生菌,布拉氏酵母菌 生理性真菌，与细菌不发生遗传物质传递 可安全与抗生素合用，天然耐抗生素 较细菌类益生菌对胃酸、胃蛋白酶耐受性强 活菌含量50亿 可常温保存,益生元：指能够选择性地促进宿主肠道内原有的一种或几种有益细菌(益生菌)生长繁殖的、不被消化吸收和分解利用的食物成分； 益生元分为： 低聚糖类，水苏糖，大豆低聚糖，乳果糖，低聚半乳糖 生物促进剂 中药促进剂,合生元：指益生菌和益生元同时并存
12、的制剂,或再加入维生素，微量元素等。其益生元既具有促进制剂中双歧杆菌(原籍菌)生长又具有促进宿主肠道中双歧杆菌(原籍菌)生长的复合菌制剂，其原则上效果是1+12。,微生态制剂的作用机制,稳定胃肠道屏障作用：微生态制剂与肠粘膜上皮细胞相互作用而密切结合，与其它厌氧菌共同形成生物学屏障。其代谢产物形成一个化学屏障提高上皮细胞的防御能力，阻止致病菌及条件致病菌的定植和入侵 。 免疫作用：肠道炎通常伴随肠道菌群失衡，可以诱发机体免疫系统对肠道菌群产生强烈免疫应答，进一步加重了菌群失调，微生态制剂可以阻断这一循环。,微生态制剂的作用机制,产生抗生素，拮抗其它致病菌。 营养作用。 改善肝脏功能：可利用吸收
13、肠道内含氮有害物质，抑制产胺的腐败菌，减少内毒素来源和对肝脏的损害。,国内微生态制剂儿科应用专家共识,推荐作为主要药物使用的疾病： (1) 腹泻病的治疗和预防 (2) 功能性胃肠道疾病 推荐作为辅助药物使用的疾病： (1) 肝胆疾病（新生儿高胆红素血症、母乳黄疸、婴儿肝炎综合征、 肝硬化） (2) 新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC） (3) 湿疹等过敏性疾病 (4) 乳糖不耐受 (5) 炎症性肠病（IBD） (6) 幽门螺杆菌感染,益生菌在腹泻病中的应用,治疗： （1）急性感染性（病毒、细菌）腹泻病 （2）迁延性腹泻病 预防： （1）抗生素相关性腹泻病（AAD） （2）医院获得性腹泻，包括肺炎继
14、发腹泻 （3）社区获得性腹泻 （4）旅行者腹泻病,益生菌治疗急性感染性腹泻,益生菌（鼠李糖乳杆菌LGG、罗伊氏乳杆菌、嗜酸乳杆菌LB、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌、布拉酵母菌）等益生菌对急性腹泻病治疗有确切的效果 能够缩短病程(持续时间)，降低腹泻的严重程度，显著缓解腹泻症状：减少大便次数，改善性状 疗效有菌株和剂量依赖性(大于1010-11/d) 对轮状病毒等病毒性肠炎导致的水样泻效果更好 在疾病早期(48h内)使用效果更明显 无不良反应,益生菌治疗迁延性腹泻病,两项在印度儿童开展的研究（RCT）表明，益生菌包括乳酸杆菌属和布拉酵母菌在治疗迁延性腹泻（40%由大肠杆菌、志贺杆菌和艰难梭菌引起）
15、方面，能减少大便次数和腹泻的持续时间，并能缓解部分症状。 国内也有许多研究显示，益生菌对迁延性腹泻病具有较好的治疗效果。 Effect of Lactobacillus strains and Saccharomyces boulardii on persistent diarrhea in children. Medicina (B Aires), 2003; 63(4): 293-8. Effect of Lactobacillus rhamnosus GG in persistent diarrhea in Indian children: a randomized controlled
16、 trial. J Clin Gastroenterol, 2007; 41(8): 756-60. 万朝敏.微生态制剂防治小儿腹泻病的研究证据以及评价.中国实用儿科杂志，2010；25：512-515,益生菌预防抗生素相关性腹泻(AAD),益生菌显著降低儿童AAD发生率 对艰难梭菌感染引起的伪膜性肠炎的防治，布拉氏酵母菌有更可靠的证据支持。,益生菌预防医院获得性腹泻病,RCTs结果，NNT：需要治疗的数量 结论:预防医院内腹泻病有一定的效果，但仍需进一步研究。 he Turkish Journal of Pediatrics; 2007; 49,231-244,益生菌预防婴幼儿肺炎继发性腹泻,国内双歧杆菌制剂预防小儿继发性腹泻的效果-Meta分析 结论：双歧杆菌制剂能降低小儿继发性腹泻的发生率，对预防小儿继发性腹泻起到了满意的效果。 贺松，张德纯，程芳，等.国内双歧杆菌制剂预防小儿继发腹泻临床疗效的Meta分析.中国微生态学杂志.2009,21(8):692- 694,在新生儿坏死性小肠结肠炎中的应用,对NEC的预防和治疗
