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1、哮喘时小气道炎症及治疗对策,常州市第一人民医院 王永清,目录,小气道的定义,01,小气道概念,小气道指吸气末内径小于2mm的气道，通常指8-23级，占据了肺容量的98.8%,与大气道（2mm）相比，小气道的横截面和容量大得多,Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,小气道是肺气道的主要组成部分,Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963.,在肺支气管树中，约2/3的气道由小气道所组成 小气道包括：终末细支气管、呼吸性细支气管、肺泡管、肺囊泡 气管支气管占肺容量：人1%、恒河猴2
2、%、啮齿类11%,小气道约占总肺容量的98.8%,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,气道/肺容量及截面积,小气道和大气道比较，明显有更大的容量和更大的表面积,小气道没有/仅少量软骨支撑，管壁菲薄，用力呼气或平滑肌收缩时易于塌陷,支气管分支越多，累积气道横断面面积越大，因此正常小气道的总体阻力很小,分支越多，气道直径越小，气流越缓慢，发生阻塞的可能性和程度相应越高,小气道的结构和功能特点
3、,Virchow JC. Pneumologie 2009;63 (Suppl 2):S96S101,小气道病变分类,Ryu JH, et al. AJRCM, 2003;168:1277-92,小气道病变是儿童常见的呼吸道疾病,Castro-Rodriguez, et al. AJRCM, 1999;159:1891-7,与小气道病变可能相关的哮喘类型,夜间哮喘1,2 重度哮喘3 过敏性哮喘4,5 轻度哮喘6,7 运动后诱发哮喘8,1. Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1505-10; 2. Kraft M, et al.
4、 Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6; 3. In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906; 4. DAmato G, et al. Eur Respir J 2002;20:763-776; 5. Zeidler MR, et al. J Allergy Clin Immunol 2006;118:1075-1081; 6. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8; 7. Hyde DM, et a
5、l. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7; 8. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90.,较之健康小气道，成人轻度哮喘（LF正常）， 其外周阻力也显著增加,1. Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584-8. 2. Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-7.,*p=0.013 vs. healthy subjects,Average periphe
6、ral resistance (cm H2O/mL/min),Healthy subjects,Patients with mild asthma,*,0.009,0.069,FEV1正常的哮喘儿童存在小气道功能异常,Keith et al. Pediatric Pulmonology. 2005: 39:311317,一项对2728名哮喘儿童在1999-2002年间进行的24388次肺功能测定进行回顾性分析的研究,%人数,%预计值,大多数哮喘患儿的FEV1大于80%预测值，占人群近80% 仅不到30%患儿的FEF25-75 大于80%预测值 对于哮喘的检测FEF25-75较FEV1更加敏感,
7、干、冷空气显著增加 轻度哮喘患者的外周阻力,外周阻力 (cm H2O/L/sec),健康人群,哮喘患者,Pre-challenge,Post-challenge,Pre-challenge,Post-challenge,*p0.01 vs. healthy subjects NS: not significant,NS,0.05,0.07,0.09,0.19,*,1. Kaminsky DA, et al. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1784-90. 2. Anderson SD, et al. Curr Opin Allergy Clin Immu
8、nol 2006;6:37-42.,夜间哮喘患者 夜间外周阻力增加提示存在小气道病变,早晨4点检测的外周阻力,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1551-6.,Peripheral resistance relative to controls (cm H2O/mL/min),小气道功能异常是夜间哮喘症状加重的原因 个人推测：缓释茶碱、SABA、MK对夜喘的疗效机制,*p0.05 between the groups,微小的气源性过敏原能诱发小气道哮喘,微小颗粒过敏原足以进入最末梢、最细的小气道； 进入最细的小气道，可引起小气
9、道阻塞和气道高反应性；,In t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:1902-1906.,哮喘与小气道炎症,02,哮喘：小气道观点的改变,Hamid Q. Respiration 2012;84:411 Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156 Singer F, et al. Chest, 2014;145(3):492-499,正常小气道,Jenkins HA, et al. Chest. 2003;124:32-41.,基底膜增厚 平滑肌 肥大、增生 黏液
10、腺肥大,哮喘中的小气道病变,哮喘患者 大小气道内均有炎性细胞分布,A=哮喘组（n=6） C=对照组（n=10） MBP：嗜酸性粒细胞标志物 EG2：活化嗜酸性粒细胞标志物,Hamid Q,et al. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):44-51.,肺切除后标本 哮喘患者与非哮喘患者相比，中央和远端气道均有显著存在连续炎症浸润,重度哮喘：小气道及肺泡炎性细胞更多！,14例重度哮喘患者经支气管肺活检（黑点）或者外科手术活检组织（白点）显示 1、小气道炎症细胞数量明显高于大、中气道 2、气道 vs. 肺泡组织 p=0.008 炎症细胞：T细胞（CD3阳
11、性），巨噬细胞，肥大细胞，中性粒细胞，EOS,Balzar S, et al. Eur Respir J 2002; 20: 254259,*p0.05,多项研究证实哮喘炎症 小气道较大气道更严重,嗜酸性粒细胞 (EG2)/mm2,气道内径 (mm),200,100,0,2,2,Small airways,Large airways,n=16,*,*p0.05 vs. small airways,哮喘患者小气道的嗜酸性粒细胞增加，较大气道炎症细胞计数更高；,1. Contoli M et al. Allergy 2010;65:141-151. 2. Hamid Q, et al. J All
12、ergy Clin Immunol 1997;100:44-51.,哮喘患者小气道阻力显著增加,Wagner EM, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141:584588.,第一个标志性研究，证实 轻度哮喘患者（肺功能与正常对照无差异）外周气道阻力较正常对照组增加7倍以上 外周气道阻力越高，乙酰甲胆碱诱发时支气管高反应性程度越重,左图显示的是流量压力关系图，实心方块为正常对照（n=6），空心方块为有症状的哮喘患者（n=9）。由图可见，正常对照组气流量增加对气道阻力影响不大，而哮喘患者随气流增加，压力也明显增加。右图显示的是9名哮喘患者methacholine PD2
13、0与外周肺传导的关系。由图可见哮喘患者肺外周传导性与乙酰胆碱敏感度呈现可疑相关（r=0.383，p=NS)，排除最右边的散点代表的这个患者后显示出明显的相关性（r=0.81, p 0.05）,气道炎症导致小气道功能改变,van den Berge M,et al. Allergy 2013;68:16-26.,炎症细胞浸润程度增加 支气管高反应性加重,哮喘患者小气道阻力增加 哮喘患者变应原刺激导致小气道通畅程度降低，气体陷闭增加,哮喘患者小气道功能异常与AHR相关,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后R5-R20的相关性,63例哮喘患者FVC%和MCT前、后X5的相关性,Alfieri V,
14、et al. Respir Res.2014 Aug 27;15:86.,R5-R20：5和20Hz的呼吸阻力作为外周气道阻力的指标；X5：5Hz作为外周气道异常的代表性标志 MCT：醋甲胆碱激发试验; FVC% 用以代表AHR,小气道病变与哮喘急性发作显著相关,*难控制哮喘：去年曾有2次急性发作,in t Veen JC, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000 ;161(6)1902-6,哮喘小气道 功能的评估,03,大小气道功能检测方法：从肺功能,Hyde DM, et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:S72-
15、7,比气道传导率,高频阻力,中心气道阻力,外周气道阻力,低频阻力,闭合气量,小气道病变：肺功能检查的评价,FEV1：很难反映小气道功能障碍的程度 FEF25%-75%：可较好评价小气道功能，但变异性大，易受 大气道阻塞和容量变化的影响 FEV3/FVC：较FEF25%-75%更灵敏、更稳定、变异性更低 VC（SVC） 、RV可反映小气道功能状态 RV/TLC测量早期气道闭合和气流陷闭,若slow VC显著大于FVC（用力肺活量），意味着存在气道阻塞,夜间哮喘：外周气道阻力和残气量呈正相关,Kraft M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Jun;1
16、63(7):1551-6.,将三组受试者一起进行分析，发现无论是凌晨4点还是下午4点，外周气道阻力（Rp）和残气量（RV）正相关。说明外周气道阻力和气流受限程度正相关,NA患者的肺泡组织中EOS、M 4AM较4PM高；NA仅肺泡EOS（非中央气道）增多与整夜LF下降相关；NA 4AM时肺泡CD4高于同时点NNA；且仅肺泡CD4与4AM FEV1相关,哮喘小气道提前关闭，表现FEF25-75和RV改变,1. Virchow JC. Pneumologie 2009;63 Suppl 2:S96-101. 2. Figure adapted from: Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. 1963,小气道提前关闭，使肺泡残余气体容积增加、小气道外周阻力上升、小气道上皮受压；,小气道功能评价方法：脉冲振荡肺功能,由外部发生器产生矩形电磁脉冲，通过扬声器转换成包含各种频率的机械波，然后施加在受试者的静息呼吸上，连续记录自主呼吸时通过气道的压力与流速，经过计算即可得出各种振荡
