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1、溶剂挥发法制备微球的研究摘要:微囊化过程中通过蒸发技术去除疏水性聚合物溶剂，及用生物降解的聚合物和羟基酸共聚物来制备微球和微囊近年来已被广泛报道。聚乳酸（PLA）和 聚乳酸-羟基乙酸（PLGA)微球的性能已被广泛的研究。包括水溶性化合物蛋白质和肽的包封给研究人员提出了严峻的挑战。这些实体的成功包封需要微球高载药，通过包封法来防止蛋白质降解，和从微球中进行可预测的释放药物化合物。为了实现这个目标，多乳液技术和其他创新性修改形成了常规溶剂蒸发法。关键词：微球；溶剂蒸发；水溶性化合物；肽；蛋白质；多乳液介绍：根据聚合物的生物相容性，用溶剂蒸发法生产聚乳酸（PLA），和聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）微球
2、已被广泛研究。在溶剂蒸发过程中，聚合物被溶解在一个合适的有机溶剂中，然后药物被分散或溶解于该聚合物溶液中。所得到的溶液或分散液乳化在水性的连续相中以形成离散的液滴。微球的形成中，有机溶剂必须先扩散到水相中，然后在水/空气界面蒸发。随着溶剂的蒸发，适当的过滤和干燥后，可以得到微球硬化和自由流动的微球。 溶剂蒸发法已被广泛用于制备许多不同的药物的PLA和PLGA微球。影响微球的特性的几个变量已经确定，包括药物的溶解性能，内部形态，溶剂类型、扩散速率、温度、聚合物组合物和粘度，和载药。所用溶剂挥发法的有效性取决于在颗粒内的活性剂的成功截留，这个过程是制备不溶性或难溶性药物最成功的方法。很多具有不同理
3、化性质并能配制成聚合物微球的的药物，有抗癌药物，麻醉药物，局部麻醉药，类固醇，生育控制剂。可生物降解的聚合物基质蛋白穿过曲折的充满水的路径扩散，及穿过聚合物基质或通过矩阵侵蚀释放出去。溶剂蒸发技术的进展已允许水溶性强的药物、活性化合物如胺类药物，蛋白质，肽,和疫苗成功的运用，本文将总结溶剂蒸发技术的进展，和由该方法产生的可降解微球相关特性。图2.有机相体积对平均粒径的影响。实验是在两个不同的HPMC浓度进行（H）0.8%和（X）1.6%（w/v），搅拌速度为800 rpm和水相体积250ml.2. 溶剂蒸发法制备微球的研究2.1常规O/W包封 在过去的25年，制备药物化合物PLA或PLGA微囊
4、的溶剂蒸发法已被广泛研究。此方法的前提是在水相中的聚合物溶液先进行乳化。一种方法示意图如图1所示。不混溶液体的搅拌生成O/W乳液。该药物的物质是分散在或溶解在聚合物/溶剂系统中或被包裹在乳液的分散相里。继续搅拌，直到溶剂分区进入水相，并通过蒸发除去。这一过程导致含有的活性基团的微球硬化。 几种方法已被用来实现连续相油相的分散。最常见的方法是使用一个螺旋桨式叶片连接到一个变速马达。随着发动机转速的增加，由螺旋桨诱导的高剪切力导致分散液滴尺寸减小。 均质化也被用来产生一种乳液。这种均质剂分散体系装备由一个定子和转子式叶片连接到一个高速变频电机配备。自从高剪切用于生产乳液，所得到的产品具有比由常规搅
5、拌产生的乳液更小的颗粒尺寸。其他方法有微射流均质机均质、超声和电位分散法产生微乳。 2.2.工艺参数对水溶性差的微球的理化性质的影响 O/W乳化溶剂蒸发法已被成功地用于包封水溶性差的药物包括氯丙嗪，强的松龙，氢化可的松。表面活性剂的比例、溶剂的蒸发速率、溶剂类型、和聚合物分子量对理化特性、封装效率、及从可生物降解微球的难溶性药物释放的影响已报道。Sansdrap and Moes调查了一个难溶性钙通道阻断剂，硝苯地平微球的几个工艺参数的影响，包括搅拌速度、表面活性剂浓度、有机相的体积和载药量。这些参数对微球粒径分布，药物含量，和释药的影响被报道。水相中的分散剂羟丙甲纤维素的变化范围为0.4%2
6、.4%，并且发现它的平均粒径从28.5mm减少到12.9mm。 同样，发现当搅拌速率增加，该微粒变小，粒径分布减少。研究人员得出结论，高水平的HPMC、搅拌速率、精力充沛的条件有利于有机相的最大分裂。 用平均直径的减少测量作为一个有机相体积的增加功能，如图2所示。 随着溶剂体积增大，微球的平均粒径减小。基于乳液内部相的粘度增减变化，这些结果被解释，正如聚合物的重量保持恒定。颗粒大小对载药14%的微球的影响的释放曲线如图3所示。平均粒径为12和18mm的微球，在初始5小时内表现出载药的10%的初始释放. 较大的微球150小时后释放，随后400小时后药物线性释放80%。12mm和18mm的初始释放
7、，有机溶剂进入水相的扩散速率强烈影响有机溶剂相的聚合物的析出速率。有机溶剂的低水溶性导致缓慢的聚合物沉淀，这有利于完整分区的药物进入水相。为了增加微球的载药量，通过加入水溶性有机溶剂进入系统的有机相。图3.颗粒大小分别为：（N）11.7毫米，（）17.5毫米和（H）83毫米的载药14%的微球的的释放曲线。图4.微球形成示意图。 李和同事建立了一个数学模型，表示在微球的形成过程中的传质过程包括两个变量，即内在变量，即溶剂聚合物的相互作用参数，和外在变量，即分散相/连续相比，分散相组成和温度。 该模型认为，分散相和连续相分开，如图4所示。该系统的理化性质传送参数，包括溶剂-非溶剂体系与溶剂-聚合物
8、体系的扩散系数，或包括聚合物溶剂，溶剂-非溶剂和非溶剂-聚合物相的相互作用参数。 该模型是使用鲑鱼降钙素PLGA微球系统测试（SCT），这个系统用二氯甲烷作为溶剂，甲醇为助溶剂，油酸钠溶液为非溶剂。 结果表明预测和实验数据是一致性。最近，孔蒂等人，评估了用溶剂蒸发法制备包载吲哚美辛的PLGA微球的三个工艺参数。 研究了连续相、乳化搅拌速度和分散相对连续相比的聚乙烯醇浓度的影响。 结果发现，低当（0.5%）量的PVA用于系统时，包封率大小依赖于乳化搅拌速度，药量从17.5%变到90%。 溶剂挥发法制备微球的溶剂消除率影响微球的理化性质。 Izumikawa等人发现通过减压溶剂蒸发或大气条件下的溶
9、剂蒸发法制备的孕酮微球在物理特性和药物释放曲线上表现显著差异。减压溶剂蒸发法所制备的微球（RSE）的产量和包封率比大气下溶剂蒸发法制备的微球（ASE）要好。这些微球通过电镜扫描检查其表面形态发现ASE微球表面多孔而且很粗糙。相反，由RSE方法所产生的微球有一个明显的光滑表面。ASE法制备的微球的X射线衍射扫描过程如图5所示。ASE方法制备的30%载药微球，除了结晶聚（L-乳酸）的峰，还有结晶孕酮的峰。RSE方法制备的微球，另一方面因结晶PLA没有出峰，这表明PLA只有在非晶状态存在。此外，RSE法制备的微球与结晶的孕激素相对应也没有出峰，这表明药物分散在非结晶聚合物网络里。假定聚合物结晶在降低
10、压力下溶剂去除太快。 图5.X射线粉末衍射扫描加载的聚（L-乳酸）孕酮微球：（a）PLA粉末；（b）结晶孕酮；（C）用大气溶剂蒸发法制备的含5%孕激素的微球；采用大气溶剂挥发法制备的含（ 30%）孕酮的微球；采用减压溶剂挥发法制备的含30%孕酮药微球；减压溶剂挥发法制备含40%孕酮的微球。聚合物基质的结晶度对微球的药物释放有显著的影响，如图6所示。两种微球的药物释放率随载药量的增加而增加。对于ASE制备的微球，在初始阶段有一个快速释放，其释放速率比RSE制备的微球的释放速率更快。图6.低压溶剂挥发法制备的缓释微球及大气溶剂挥发法制备的微球的孕酮的释放。孕酮量：（5%）；（10%）；（20%）。
11、 贾利勒和尼克松针对 PLA聚合物的分子量与苯巴比妥的释放动力学的相关关系。用三种不同分子量和四个不同核心聚合物比率的PLA制备含苯巴比妥（PB）的微囊。苯巴比妥从这些微球的释放主要依靠扩散控制，但膨胀和侵蚀也有助于释放过程。2.3 残留溶剂 药物制剂的残留溶剂，包括微球，由于这样的残留物的毒理学风险，受到越来越多的关注。在乳化溶剂挥发法中常用的微囊化溶剂，如二氯甲烷或氯仿，作为一种残留在微球里的有机挥发性杂质。目前，USP XXIII概述了残留溶剂的限度。对二氯甲烷的极限是500 ppm，和氯仿的极限是50 ppm。为确定在微球制备中溶剂残留量，Bitz and Doelker用顶空气相色谱
12、法测定乳化溶剂蒸发或喷雾干燥制备的微球的残留溶剂总量。用旋转蒸发器（348c，20 kPa）从微球里去除二氯甲烷，和微球真空下保存三天。 研究人员发现，对所有样品的测试，残留的二氯甲烷浓度都在500 ppm以下，但制备微球的氯仿超过溶剂残留量的推荐浓度。气相色谱分析法已被其他研究人员用来确定微球中的残留溶剂。3.水溶性化合物，蛋白质和多肽的微胶囊。3.1 无水系统 水溶性药物通过常规的O/W溶剂蒸发法的包封，通常会导致药物从有机相快速分布，并进入水相， 导致微球很少或没有药物加载。为了规避这个问题，创新性修改传统的O/W型溶剂蒸发法已被报道。无水系统，它是由一个有机聚合物相乳化在不混溶的油中组
13、成，已被用于生产的O/ O型的微球。无水系统明显降低药物进入连续相的分布趋势。表明药物不溶于油相的。Sturesson和他的同事用油包油系统生产马来酸噻吗洛尔PLGA微球。以乙腈为溶剂的药物和聚合物和麻油被用于连续相，吐温80可用作乳液稳定剂。 PLGA /药物溶液被逐滴加入到麻油里，并大力搅拌。 为了进一步减小颗粒尺寸，系统处理。继续搅拌，直到乙腈蒸发后收集微球。 微球用正己烷冲洗去除残余油。药物从微球释放是三相图，如图7所示。最初，一个突发被观察，由于药物的释放位于微球表面的附近。随后是一个缓慢释放时期，这是由于微球的降解和微球中药物的扩散。 第三个阶段被描述为二级释放，并归因于聚合物基质
14、的增溶和侵蚀的增加。药物的初始释放量随着聚合物浓度的增加而降低。这种类型的类似释放特性已被其他研究人员报告。图7.噻吗洛尔从PLGA粒子的释放显示三相行为及在制备PLGA浓度的影响：（H）5%PLGA（S）10% PLGA，（3）20%PLGA。王和同事研究了配方对牛血清白蛋白从PLGA微球控释的的影响。用O/O、O/W，或W/O/W乳液技术制备牛血清白蛋白微球与不含卡波姆951（卡波姆951）的(聚DL-乳酸羟基乙酸共聚物）微球和研究白蛋白在体外的释放。分别用O / O，O / W，或（W / O）/ W乳化方法制备的微球的粒径分别为500mm，25-100mm，或10-20mm。真空干燥法
15、制成的（W/ O）/W微球可观察到白蛋白释放的最大突跃。这种突跃的效果可用冻干制备微球方法消除。 用O/W乳液方法制备的有卡波姆951的微球比那些没有卡波姆951的微球有较高的初始释放速率。在O/O,O/W，或（W/ O）/W的方法制备的微球中白蛋白可以持续释放54，36，或34天。 研究者得出结论，微球蛋白的释放可以通过制备方法来控制。 含有甘氨酸及其多肽（二甘氨酸，三甘氨酸，四甘氨酸，和五甘氨酸）的 PLGA微球通过O / O技术制备。内相是微米化甘氨酸多肽悬浮在聚乳酸和丙酮溶液里。外相是含有0.3%（v/v）失水山梨醇油酸乳化剂的矿物油组成。升温至358一段时间，让溶剂蒸发。过量正己烷倒入微球悬浮液并搅拌一小时，微球硬化收集。 考察了分散相PLA浓度、乳化剂浓度、乳化时间等因素，结果见表1。对甘氨酸和二甘氨酸微球的释放特性分析显示，它的释放通过基质控制扩散过程为主，通过扩散路径的孔隙率控制释放速率。三甘氨酸和四甘氨酸微球控释释放与已知溶解度差的化合物是一致的。表1.含甘氨酸DL-PLA微球制剂的研究：DL-PLA浓度的影响，乳化时间和溶剂蒸发时间对粒径分布和包封的研究 变量水平粒径分布（%）包封率（%）0-38 m38-125 m125-250 m总量38-125m分散相的DL-PLa聚
