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1、质量管理体系文件 初包装材料的选择与要求At the beginning of the choice of packaging materials and requirements受控印章： 案卷题名： 受控文件 档 号： AP-QMS 001-0101 概述本公司生产的注药泵配用液袋，是一次性使用无菌医疗器械。医疗器械是一种特殊的商品，特别是无菌医疗器械产品，其质量和由包装材料引起的安全性隐患不容忽视，所以对无菌医疗器械产品的直接接触的包装材料和包装袋的选择，要考虑包装材料是否能满足无菌产品应能达到的无菌保证水平的要求，确保其安全性。无菌屏障系统是最终灭菌医疗器械安全性的基本保证。最终灭菌医
2、疗器械包装系统的目标是能进行灭菌、提供物理保护、保持使用前无菌水平并能无菌使用。包装材料的选择是最终灭菌器械适宜的无菌包装开发的关键步骤。医疗器械的具体特性、预期的灭菌方法、预期使用、失效日期、运输和贮存都对包装系统的设计和材料的选择带来影响。在选择包装材料时至少应考虑：微生物屏障、包装材料的生物相容性和毒理学特性、物理和化学特性、与成型或密封过程的适应性、与预期灭菌过程的适应性、与被包装的器械的相容性、与标签系统的适应性、灭菌前和灭菌后的贮存寿命限度等。根据欧州标准 EN868待灭菌医疗器械的包装材料的系统、国际标准ISO EN 11607 最终灭菌医疗器械的包装及中华人民共和国国家标准GB
3、/T196332005最终灭菌医疗器械的包装等的要求，作为无菌包装材料必须满足包装工艺、灭菌工艺以及临床使用等多方面的要求。主要包括：阻菌性能，即阻止细菌通过的能力，防止灭菌包被重新污染；灭菌的适应性，需要能够达到灭菌的要求；安全性、包装材质强度等。2 常用包装材料2.1 用于手工装填的医疗器械包装的袋子种类繁多，目前常用包装材料有：a) 用于医院重复使用的器械灭菌的卷袋、自封袋、单袋、全纸袋等b) 纸塑袋,包括：PET/CPP+自粘纸PET/PE+自粘纸PET/PE涂胶纸涂塑纸涂胶纸涂塑纸自粘纸c) 顶头袋d) 复合袋（夹透气纸条）e) 复合袋（不透气）f) PE 袋g) PE 窗口袋h)
4、PP 袋i) 铝薄袋2.2 包转材料的性能要求材料一般性能要求应满足：在规定的条件下无可溶出物，无味，不对与之接触的医疗器械的性能和安全性产生不良影响；无穿孔、破损、撕裂、褶皱或局部厚薄不均；重量与规定值一致；具有可接受的清洁度、微粒污染和落絮水平；满足确立的最低物理性能( 如抗张强度、厚度差异、撕裂度、透气性和耐破度) ；满足确立的最低化学性能( 如pH 值，氯化物和硫酸盐含量)；使用条件下，材料在灭菌前、中、后不释放引起健康危害的毒性物质。在规定的灭菌前、中、后，材料及组成( 涂层、印墨、化学指示物) 不应与器械发生反应，不应对器械产生污染；密封成形时密封宽度和强度( 抗张强度和/ 或耐破
5、度) 应满足规定要求；剥开结构应连续、均匀、无影响无菌器械打开和取出的材料分层或撕屑；密封和/ 或闭合应对微生物提供屏障。2.3 医疗器械灭菌包装(MDSP)要求2.3.1 MDSP 最重要的是要和灭菌方式相适应。MDSP 设计包装方式和材料选择，按照ISO 11607.1-2006 附录A，有下列决定因数：a）器械产品自身的自然属性，包括材料、重量、硬度、耐抗性等；b）将使用的灭菌方法；c）目标用途；d）设计的有效期；e）运输和贮存环境。2.3.2 判断 MDSP 的标准主要有三个方面构成：a）包装的完整性；b）包装的保护性；c）洁净开启性。包装的外观，可以目测检查。2.3.2.1 包装的完
6、整性包装材料微生物屏障微生物屏障即包装系统在规定条件下防止微生物进入的特性。在建立无菌屏障系统中，材料的微生物屏障特性对保障包装完好性和产品的安全十分重要。包装的完整性，主要要求包装系统能阻菌，就是说，包装要形成阻菌系统。2.3.2.2 包装的保护性与成型和密封过程的适应性对于医疗器械来说，无菌屏障系统的完整性是至关重要的一个因素，包装/ 无菌屏障系统的密封或闭合失效造成微生物屏障的物理性破裂，可引发医疗事故。包装的保护性，要求包装系统要有强度，无论是包装材料本身，还是不同材料结合处，如热合处强度，其机械强度均应足够。但也不能过大，以免带来问题，比如影响洁净开启性。包装材料的特性决定了成型和密
7、封过程的完好性。2.3.2.3洁净开启性无菌操作易开封及包装开启证明洁净开启性（无菌操作），对材料本身和材料热合处都有很高的要求，首先是材料的机械强度要合格，同时热合处的热合强度也不能太高，否则不易开启，开启后开口面上会有很多碎屑。其次是易撕开，易撕封口和易撕口的位置要使使用者方便打开包装，并且撕开后有明显痕迹证明，显示曾被打开过，包装不应有再封合性，否则会使包装打开后，被污染然后再重新合上，以免二次封合使用。以上的验证确认详见注药泵配用液袋包装完整性验证报告和注药泵配用液袋有效期验证报告。3 医疗器械灭菌包装材料的基本要求3.1 MDSP 的功能及其材料选择MDSP 自无菌医疗器械产品生产出
8、厂、储存、运输，到无菌医疗器械产品使用完毕，在无菌医疗器械产品有效期内，发挥着保护其质量、方便医疗使用的功能 。因此，必须根据无菌医疗器械产品的特性要求和包装材料的材质、配方及生产工艺，选择对水蒸气、微生物等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、灭菌过程相容的包装材料。3.2 MDSP 与灭菌过程的相容性3.2.1 工业灭菌现主要方式目前用于医疗产品灭菌工业化的方法有：辐射、环氧乙烷、湿热、干热、过氧化氢、臭氧六种，医疗器械最常用的灭菌法为环氧乙烷、辐射和电子束以及蒸汽。a) 环氧乙烷灭菌EO 灭菌自1960 年开始用于医疗器械的灭菌。工业灭菌柜一般操作条件为：温度50-60，湿度60%（一般要
9、90%），EO 浓度800mg/L 左右，灭菌时间8-12h（整个灭菌过程要16-20h 左右）。EO 灭菌要求构成包装系统的材料中最起码有一种具备一定的透气性b) 射线灭菌（钴60 灭菌）射线灭菌是由专业灭菌站在水下放置放射性同位素CO60，CO60产生r射线达到灭菌效果。一般食品、种子等剂量在15-25kGray，医疗器械一般在25kGray以上，最大的可达到40-45kGray。辐射灭菌为冷灭菌，具有灭菌彻底、无残留、不必开包装等优点，支持工业化加工，但会使少数高分子材料降解。灭菌的原理为射线将能量给予了被照射物质的原子或分子，射线的能量大于分子键能，可使分子电离、断键，造成微生物的核糖
10、核酸、蛋白质及酶变性、失活，而使其致死。同时射线电离微生物细胞中的水分子，所产生的自由基与核糖核酸、蛋白质及酶发生氧化还原反应，从而致死微生物。c) 射线灭菌（电子束灭菌）射线灭菌是由一个电子加速器产生电子束瞬间灭菌，是连续化生产过程中在线灭菌方式。辐照灭菌（Gamma）和电子束灭菌（E-Beam）则要求构成包装系统的所有包装材料都能够耐抗辐照射线的处理而不至于老化脆裂。d) 蒸汽灭菌工厂用蒸汽灭菌一般采用下排气式大型灭菌器，如培养基的生产。高温蒸汽灭菌（Steam）则要求所有构成包装系统的包装材料都能够耐抗适当的高温，通常是121136的环境下放置1530 分钟。一般医疗器械灭菌过程2h 左
11、右，条件为121，20 分钟。3.2.2 包装材料与灭菌过程的相容性包装材料与灭菌过程的相容性，见表1。表1 包装材料与灭菌过程的相容性 由表1 可以看出，所有材料均与EO 灭菌过程是相容的。选择灭菌过程时，受很多因素制约。如果器械组成材料不具辐射稳定性，则通常使用环氧乙烷灭菌。如果器械预期吸附高的EO 残留浓度，器械制造商通常会选择辐射灭菌。本公司注药泵配用液袋主要材料为PVC，不宜辐射灭菌，选择使用环氧乙烷灭菌。3.3 环氧乙烷灭菌3.3.1 EO 的理化性质及灭菌原理环氧乙烷(ethyleneoxide,简称EO)又名氧化乙烯或氧丙烷。但将其作为消毒与灭菌剂应用是在1936 年。EO 是
12、一种简单的环氧化合物,分子式为C2H4O,分子量为44.05。据报导,EO 5min 能穿透0.1mm 厚的聚乙烯或聚氯乙烯薄膜,22min 能穿透0.04mm 厚的尼龙薄膜,26min 能穿透0.3mm 的氯丁胶布,41min 能穿透0.39mm 厚的丁橡胶布。因为要充分达到对物品的灭菌效果,灭菌剂必须能充分接触物品的各个表面(内、外、浅、深)。EO 的这种高穿透性大大提高了其灭菌效果。EO 可以杀灭各种微生物，包括细菌繁殖体、芽孢、病毒和真菌孢子，是一种广谱灭菌剂。它之所以能杀灭各种微生物，目前一般认为是由于它能与微生物的蛋白质、DNA 和RNA发生非特异性烷基化作用。水溶液中的环氧乙烷能
13、与蛋白质上的游离羧基（COOH）、氨基（NH2）、硫氢基（SH）和羟基（OH）发生烷基化作用，取代不稳定的氢原子而形成带有羟乙根（CH2CH2OH）的化合物，反应式如下： 从反应中可以看出，蛋白质上的羧基、氨基、硫氨基和羟基被烷基化，蛋白质上的基团被烷基化,使蛋白质失去了在基本代谢中需要的反应基，阻碍了细菌蛋白质正常的化学反应和新陈代谢,从而导致微生物死亡。到目前为止,所有数据显示EO 杀菌作用是不可逆的，也就是说EO 是杀菌剂(sterileagent)而不是消毒剂(disinfectant)。而且根据各种临床、科研结果显示，EO 是所有化学消毒剂或灭菌剂中灭菌效果最好的一种化学灭菌剂。EO
14、 能抑制一些微生物酶的活性,包括磷酸致活酶、肽酶、胆碱化酶和胆碱脂酶。EO 也和DNA、RNA 发生烷基化作用而导致微生物的灭活。但必须是水溶液中的环氧乙烷，必须有水的存在。3.3.2 EO 灭菌的优缺点3.3.2.1 EO 灭菌的优点a) 可用于不耐高温、不耐湿物品的灭菌；b) EO 被认为是一种灭菌效果最好的化学灭菌剂,可杀灭所有微生物包括细菌芽胞；c) EO 穿透性强。可用以各种难通透部位的灭菌，如：有些较细、较长的导管用其它低温灭菌方法很难达到灭菌效果，而只能用EO 或辐照；d) 对物品损坏小。由于EO 杀灭微生物是利用烷基化原理而非氧化过程，因此对物品损坏非常小，对不耐热精密仪器灭菌
15、有着非常广泛的用途；e) EO 灭菌时，可以用各种包裹材料包裹，便于储存、运输，打开包裹即可使用，避免了交叉污染的危险；f) 有标准的化学、生物监测手段，从而可以有效地控制灭菌质量，及时发现灭菌失败的包裹；g) 有几十年的使用经验。3.3.2.2 EO 灭菌的缺点a) 整个灭菌循环时间较长，其原因是需较长时间通风以去除EO 残留；b) EO 有毒，是可疑的致癌物，必须控制室内空气中EO 的浓度低于国家规定的标准；c）EO 易燃易爆，储存和灭菌时绝对不能泄露。必须选择安全的灭菌器，进行安全操作和储存。3.3.3 EO 灭菌关键参数的控制3.3.3.1 EO 灭菌作用的影响因素EO 灭菌作用受多种因素的影响，包括灭菌剂的浓度、灭菌环境的温度和相对湿度、灭菌处理的时间，灭菌物品的质量和厚度，微生物的菌龄和含水量等。最关键
