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1、关键工艺参数确认的SOP示例1目的：定义关键工艺参数，建立关键工艺参数的选择和评估程序，加强对关键工艺参数的理解和识别，便于日常操作。2范围：总公司及分子公司原料药线的中间体和原料药产品的生产。所有GMP条件下生产的中间体和原料药必须对关键工艺参数进行确认。3责任者：研发部、生产技术部、QC、QR、QA3.1研发部、生产技术部-组织和领导对质量风险进行分析评估-起草确认方案和报告-具体实施确认工作-在确认工作结束后对工艺参数、关键工艺参数进行列表-对工艺耐受性进行分析提供支持-对生产提供支持-提供工艺确认中相关的文件-对工艺执行情况进行评估，并确保任何必要的、额外的工艺确认工作的实施3.2生产
2、部门-组织和领导工艺耐受性分析工作-对工艺耐受性分析进行文件记录-按照工艺规程中的工艺参数执行生产3.3化验室-在工艺确认的过程中提供分析支持-对检测方法进行验证3.4质量管理部-对质量风险分析提供支持-批准确认方案和报告-对工艺耐受性分析工作提供支持-审核和批准的工艺参数列表-对工艺规程中所列的工艺参数的正确实施进行审核-对工艺验证后工艺的实施情况进行评估（产品年度回顾）3.5产品经理或项目负责人-根据产品的需求和客户要求，开始工艺确认工作-审核和批准的生产工艺参数列表-在产品的生命周期内，对进一步的确认工作的申请进行评估4程序4.1名词解释关键的用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制
3、在预定范围内的工艺步骤、工艺条件测试要求或其它有关参数或项目。（来自ICH Q7A）过程控制生产过程中进行检查，用以监测或并在适当时候调整工艺，确保中间或API符合其规格。生命周期一个产品从最初的研发、进入市场到产品的废止的全过程。工艺参数确定工艺运行中某个条件的单一的参数。例如：温度、压力、时间、搅拌速度、pH值、投料量等。可接受范围在被确认过的范围内的工艺参数下进行操作，同时保持其他参数不变，能生产出符合其相应质量特性的物料。操作范围在操作范围内的进行操作，应当能生产出最高的产量和最优品质的产品。操作范围一般都比可接受范围的范围更窄，因此超出操作范围并不一定影响产品质量。4.2基本原则及内
4、容4.2.1在产品小试开发结束后，应初步确定关键工艺参数并将其列入开发报告中4.2.2关键工艺参数的确认应该包括：-确定可能影响API质量的工艺参数的关键属性-确定每个关键工艺参数的范围4.3.先决条件4.3.1关键工艺参数应明确界定（最低限度的要求是在实验室条件下的定义），然后确认工作才可以开始4.3.2关键工艺参数的设置，应该经过技术人员组织相关人员组织讨论后，以书面的形式确认。4.3.3确认关键工艺参数之前，成品的标准很分析方法要提前进行确认。4.3.4起始原料、中间体和最后中间体应该已经确定。4.3.5对整个反应过程用到的关键原料、中间体的来源已经确认。4.3.6中间体的质量标准的设置
5、应该要确保由这个标准下的中间体可以得到合格的最终产品。中间体的标准设置的时候，应该考虑到可能影响的成品的全部标准。4.3.7当中间体有明确验收标准时可以作为设置关键工艺参数的参考标准。4.3.8涉及到工艺变更的时候，必须重新评估关键工艺参数的设置。4.4.质量风险评估14.4.1质量风险评估是确定这些参数对最终产品质量的影响。因此要考虑设置关键工艺参数的全过程，包括从研发开始到放大生产的整个过程。4.4.2对这个风险进行评估的时候，应该是由技术人员组织各相关人员进行评估。最后由QA对结果进行确认。4.4.3进行质量风险评估的时候可按照如下程序进行：4.4.3.1为何设置这个参数，设置这个参数的
6、目的是什么，如何实现这个参数的单元操作。4.4.3.2设置这个参数，有无数据支持4.4.3.3这个参数对产品质量的影响情况4.4.3.4是否存在可能由于操作原因或分析原因导致的偏差4.4.3.5偏差发生时会造成多大的风险4.4.3.5放大时可能产生的放大效应是否已经考虑在内4.4.3.6过程中是否可以设置监控点4.4.3.7设备的特性是否会对这个参数的设置造成影响4.4.3.8中间监控是合理，是否有代表性4.4.4虽然强调产品的质量是设计出来的，但是要同时考虑产品的质量不是孤立的，应该是和其他方面都有紧密的相连的。比如实际的操作情况、生产能力、三废的处理能力、安全、环境、健康等其它因素。4.4
7、.5如果有充分的理由证明参数不会对产品的质量和收率造成关键影响，参数可以不设置为关键参数，但是必须要形成书面的确认材料，并且要由QA进行确认。4.4.6所有的非关键工艺参数均为潜在的关键工艺参数，在实际生产中需要继续保持跟踪，确认它们对产品的质量和收率造成的影响程度。4.4.7质量风险评估的确认过程应该由技术人员提出，并拟定相应的文件，最后由QA确认。4.4.8质量风险评估的确认文件应包括以下资料-工艺简介-所有的原材料以及供应商-原料的质量标准和分析方法-可能存在的质量风险-评估的理由-参数的设置范围、设置的依据4.4.9关键工艺参数的设置应该尽可能在实验室阶段确认，然后根据具体情况确认放大
8、后的参数。实验室确认阶段需要有详细的数据支持。4.4.10实验室不能确认的参数，可以转移至放大过程中进行确认。4.4.11在实验室确认的时候，所有的原材料的规格应该尽可能和放大生产中用到的保持一致。原料的供应商和质量情况应该有详细记录。由于特殊原因不能使用同样级别的原料的时候应该有充分的理由确认不是由于原料级别的原因导致产品的质量或收率出现异常。4.4.12所有的分析方法，包括原料、中间体、中控过程、成品的分析方法应该是经过确认的，并证明是合理的。4.4.13应该对产品的物理、化学和微生物等方面的质量特性进行确认研究4.4.14参数范围制定的意图是给生产提供一个适当的范围，以减少可控的异常发生
9、，但是它们并不是一定要延伸到失败的边缘。在选择的时候通常要包括至少两次的预期范围内的运行数据。参数范围的制定可参考附录1。4.4.15参数设置的目的是提供一个可供操作的空间，保证产品的质量。4.4.16产品在放大的时候要关注由于放大效应引起的参数的设置，特别是“时间”参数和“稳定”因素。4.4.17操作的时候，合理的中断操作，要制定相应的时间点和时间限。4.5质量风险评估24.5.1质量风险评估2的目的是为了确认关键工艺参数存在的风险。在确认之前，这些参数都应该被视为潜在的关键工艺参数。风险评估的结果应该形成书面报告。4.5.2参数列为非关键，应该有足够的理由证明它对中间体、成品没有重大的质量
10、或收率影响。4.5.3经过确认的可接受范围比较窄的工艺参数，也应该被列为潜在的关键工艺参数。4.5.4参数列为关键或非关键，如果有非常明确的科学理论依据的时候，可以没有数据支持。4.6.关键工艺参数确认报告4.6.1根据生产的过程和结果，由技术人员组织相关人员对全过程进行评估，形成书面文件，并且由QA进行确认。确保由这些参数范围内生产出来的产品在质量上和收率上都可以达到预期的水平。4.6.2确认报告应该包括以下内容：-质量风险评估1、质量风险评估2-确认方案-确认方案的变更-实验室数据的索引-所有结果的总结-工艺参数的列表-所有确认的供应商的列表-对未解决问题的讨论4.6.3参数列表应该包含一
11、个简要的对所有参数进行测试的结果，包括制定它们的依据、可以接受的范围和简短的评估意见。任何潜在的影响（影响质量，影响收率，影响操作等）都应该提到。应注意潜在的关键工艺参数。4.6.4对提供关键原料的供应商应该进行审计，确保它们的质量体系在华海许可的范围内。4.6.5确认报告由技术人员完成，最后由QA批准后归档保存。4.7关键工艺参数确认过程4.7.1在对工艺进行确认前，首先要对车间、设备等进行确认。确认所用到的设备能符合工艺的要求。4.7.2应该根据预先指定的方案对工艺进行确认。分析人员对各中间体、中控、成品进行检测。4.7.3由生产技术人员组织项目组对整个过程进行确认。确认包括生产的确认和分
12、析的确认，整个确认过程需要由QA人员同时跟进。4.7.4合理的工艺参数范围的建立应该同时考虑到设备的性能和过程控制系统的使用范围，同时还要考虑可操作性、安全性和生产能力等问题。4.7.5在放大的过程中，要考虑到放大效应和由于设备原因造成的质量风险。在放大过程中应该也是一个优化的过程，进行确认的过程中要同时找出有效的纠正措施。4.7.6生产的时候要考虑到实际存在的固有的偏差。工艺参数的制定要考虑到这一点，通常情况下应该设置/ - 3个标准偏差的仪器测量偏差。4.7.7由其它因素确立的关键工艺参数（科学推理、生产能力等）也应该有详细的列表。在注册中需要体现出来。4.7.8所有的偏差应该记录在案。并
13、且由技术人员组织相应的人员进行调查。发生重大偏差的时候，整个过程需要调查清楚，并形成详细的调查报告，根据实际情况决定是否需要对工艺进行重新评估。4.7.9如果在设置的参数范围内发生偏差，参数的范围应该缩小，直至证明该范围内的操作可以接受为止。4.8.正常生产过程中工艺参数4.8.1整个生产过程的关键工艺参数都应该有详细的记录。4.8.2整个生产过程的关键工艺参数应该严格控制。以确保它们存在的意义，保证产品的质量。4.8.3所有偏离关键工艺参数范围的偏差都应该被作为重大偏差进行调查处理。4.8.4非关键工艺参数的范围的偏离，应该将原因彻底查清楚，通过最后产品质量的评估确认它是否应该被列入关键工艺
14、参数。4.8.5如果没有超出相应的参数范围，如果在运行过程中，总是偏离参数的中间值，应该重新对参数的设置范围进行调查和评估，需要调整的时候，应该要有书面的调查结果和处置意见，最后由QA确认后进行调整。4.9.再确认4.9.1关键工艺参数的资格确认应该包含在产品的整个生命周期。4.9.2由于工作经验和知识的增加，同时也有些参数在生产过程中可能会调整，另外外部的一些工艺条件也可能发生变化（新的原料供应商、新的设备等）。在这种情况下，全部或部分的关键工艺参数进行重新确认是非常有必要的。确认的过程和按照新的关键参数确认过程进行。4.10.附录附录1：关键工艺参数设置指导意见5.本文件更改历史情况序号被修订的SOP编号更改内容简述1本文件为新订
