《姜斌：靶向药物分类及适应症》由会员分享，可在线阅读，更多相关《姜斌：靶向药物分类及适应症（133页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、靶向药物的分类及适应症,第九人民医院 姜 斌 教授,上海交通大学医学院,Targeted Therapies,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的679个磷酸化位点,1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体( 美罗华) 标志着肿瘤靶向治疗的
2、开始 100余种在临床验证中,临床常用靶点药物,按药物作用机制、靶点不同,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等 口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类：美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等 静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,靶向性原理,小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合,抗体：通过抗体-抗原特异性结合,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物 目前多数是一些酶
3、的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,重要靶点：蛋白激酶,人类有 518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶 在各种肿瘤中相互交织,Manning G, et al. Science 2002;298:191234,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4 ， 2009 nature immunology,抗EGFR类药物,Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR活化信号转导途径,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,抗EGFR单抗的作用机制,Normal EGFR Funct
4、ion,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription Cell Cycle Progression,配体受体结合,受体二聚化,ATP结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,EGFR 小分子靶向药物,TKIs：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,目前批准上市的EGFR 抑制剂,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌,全人源型单抗（IgG2）,Panitumumab 帕尼单抗,K-RAS野生型结直肠癌, 头颈部鳞癌，NSCLC,人鼠嵌合型单抗（IgG1）,Cetuximab 昔妥西单抗,NSCL
5、C,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Gefitinib 吉非替尼,NSCLC；胰腺癌,可逆性TKI (quinazoline-derivative molecule）,Erlotinib 厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR 抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况,活性与EGFR突变有关,可以,可以,抑制E
6、GFR信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）,可以,诱导EGFR内化、下调、降解,抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与ATP竞争性结合胞内TK区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制EGFR家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如VEGFR）,EGFR特异性,靶点特异性,低分子化合物（400-600kD）,重组免疫球蛋白(150
7、-180kD),结构,口服（一般qd）,静脉（qW or Biw）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR 抑制剂在肺癌中的应用,NSCLC已进入驱动基因决定 治疗选择的时代,Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26:42325,中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50%,1. Wu, et al. JSMO 2011 2. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本2,中国1,2015NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径,NCCN guideline NSCLC 2
8、015.V1,晚期NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的NSCLC,EGFR突变检测；ALK突变；ROS1阳性；RET,EGFR突变(+) ALK基因(+),EGFR突变(-) ALK基因(-),ALK基因未知EGFR突变未知,不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2分患者进入一线化疗,PS0-2分患者进入一线化疗,明确 组织学类型,明确 分子分型,EGFR常见和罕见突变的检测,EGFR突变状态检测,EGFR M+,常见,罕见,外显子19 Del19
9、,外显子21 L858R,外显子18 G719x,外显子20 S768I,外显子21 L861Q,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外显子20 T790M,IPASS临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,IPASS临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulm
10、onary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,BR.21: 厄罗替尼提高OS 、PFS,Shepherd, NEJM 2005; 353:123-132,* Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *,吉非替尼或厄罗替尼,对于EGFR突变的晚期NSCLC患者, 一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗 对于无EGFR突变晚期NSCLC患者,采用联合化疗作为一线治疗,EGFR突变情况：3016 例分析,EJC 2006 42 17.,从2个病例开始,病例1：吴*，女，78岁，2014年8月确诊
11、为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L861Q。于2014年8.18、8.28、9.3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng/ml。 病例2：陈*，女，67岁，2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移，EGFR基因突变检测：L858R，T790M。于2011年7.11、8.20、二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高，但 小于100ng/ml。,罕见突变者的PFS明显低于经典突变者（7.7 VS 11.4）OS也少了10.6月,Exon19和21的经典突变和罕见突变（各2种）患者的PFS曲线对比,EGFR TK Inhibitors: Rash,Clinical predictor: Ra
12、sh Phase II trial of erlotinib in NSCLC 57 pts Acneiform rash occurred in 75%,Clark, ASCO 2003 Abstract 786,Phase III Trials INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE,Gefitinib/ erlotinib + 化疗 与 单独化疗治疗NSCLC相比 没有显示任何优势 但是 erlotinib吉西他滨 治疗进展性胰腺癌的期临床试验( PA3试验) 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长,1、耐药突变：T790M突变（50%）： FDA 2015.
13、11月批准 Osimertinib( AZD9291) 2、旁路激活：MET基因扩增（20%） 3、原因不明,EGFR-TKI 继发耐药,肺癌其它驱动基因,1、Her-2基因突变(2%) 2、BRAF V600E基因突变(2%) 3、C-MET基因突变 4、ROS-1基因融合（2%） 5、RET基因融合（1%）,NSCLC临床亚组的不同反应,N Engl J Med. 2005;353:123-132. Lancet. 2005;366:1527-1537.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48
14、.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology (2006) 18: 635,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,RAS蛋白与EGFR,RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖 阻断EGFR可阻断该通路 KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活，从而使EGFR阻断无效 在45%的患者中出现KRAS突变，称为KRAS突变型；不存在KRAS突变的KRAS野生型，约占55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,PFS KRAS wild-type,0.0,
15、0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,KRAS wild-type (n=348) HR=0.68; p=0.017 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months,1-year PFS rate 25% vs 43%,NEJM 2009,PFS KRAS mutant,KRAS mutan
16、t (n=192) HR=1.07; p=0.47 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Progression-free survival estimate,Van Cutsem, NEJM 2009,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,临床研究证实：对于KRAS突变的mCRC患者， EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益,Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010,Bypass Pathw
