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1、1 克朗斯（克朗斯（KronesKronesKronesKrones） PETPETPETPET 无菌灌装线微生物验证无菌灌装线微生物验证 2 3 简介简介 这份文献描述了验证过程中测试步骤，最大程度地 给予客户验证过程的透明度。同时，给予客户尽可能 详尽的验证过程、生产线的微生物状况和无菌生产的 效率情况。 克朗斯（Krones）从事于灌注与包装行业中机械 及成套设备的设计、研发、制造和安装。服务对象包 括：啤酒、白酒、葡萄酒、香槟酒、矿泉水、饮料、 乳制品、食用油、食品、化工、医药、化妆品、玻璃 瓶及 PET 瓶制造等行业。克朗斯（Krones）为客户 提供一份验证草案，尽可能详尽地提供给
2、客户验证过 程中各方面的情况，同时，这份草案在行业内建立统 一标准。 SGS INSTITUT FRESENIUS 是一个在科学研究 方面领先的供应商，提供化学、生物、物理及其它相 似领域的咨询服务。另外，对无菌灌装线的验证及其 操作有非常专业的认识。 当前的这份验证方案描述了克朗斯 PET 无菌灌装 线的微生物验证步骤。SGS 根据目前科学水平给予克 朗斯建议与帮助，完成了这份草案。并且这份验证步 骤根据饮料行业无菌冷灌装技术的最新发现、发展进 行了改进。 4 简介简介 1.11.11.11.1微生物验证过程总览微生物验证过程总览 1.21.21.21.2微生物验证测试总览微生物验证测试总览
3、 1.31.31.31.3验证过程的流程图验证过程的流程图 5 6 1.11.11.11.1 微生物验证过程总览微生物验证过程总览 克朗斯（Krones）PET 无菌灌装线验证过程分为 21 个测试，有些测试要依据先前的测试结果。首先， 可以将这些测试归类为 5 个认证阶段，每个阶段的测试 必须全部完成以确保后面测试顺利进行。文中 OQ- 测试系列优化了工序并包含生产线各组件。是否达到协 议上的无菌率，这主要取决于微生物生产验收测试 （K21） ，微生物生产验收测试等价于微生物过程认证测 试（PQ） ，但是微生物过程认证测试不能视同于机械性 能验收测试，机械性能验收测试过程决定生产线的机械 效
4、率，微生物认证验收标准为 K14-K17 测试的验收标 准。K14-K17 系列中的测试是否重复或者下一步的测试 是否进行由克朗斯（Krones）及克朗斯（Krones）现 场工作人员决定。 为使验证过程顺利进行，机械和工艺的试运转（包 括 IQ）必须完成，合同规定的所有的介质和包装材料必 须足量。 生化检测方法在克朗斯（Krones）最新版的微生物 验证指南中能查到。 7 功能认证功能认证-OQ-OQ-OQ-OQ OQ系列测试为需要考察的介质（如无菌水、无 菌空气）无菌性提供依据，在此测试中对各种流程（如 UHT、瞬时杀菌）进行效力检查。另外，此阶段测试还 对清洗与灭菌过程效果进行了验证。
5、功能认证功能认证-OQ-OQ-OQ-OQ OQ系列认证为产品包装（瓶子和盖子）的灭菌 效果提供依据。进一步讲，先做一个预测试以了解整个 系统无菌性执行能力。为此，瓶子要灌装水及其内含 物，介质要进行微生物检查。这阶段结束时，其判定标 准依据合同规定的杀菌效率执行 功能认证功能认证-OQ-OQ-OQ-OQ OQ系列测试为整个系统的无菌性执行能力提供 依据。在与 OQ相同的条件下，瓶子灌装清澈的、可 过滤的产品及其内含物，介质要进行微生物检查。当完 成项目优化后，用清澈、可过滤的产品执行 1 到 2 项进 一步的测试。该项测试尽可能在生产条件下进行，以便 优化流程。只有在预实验中无菌率1:1000
6、0，OQ系 列测试才算完成。 功能认证功能认证-OQ-OQ-OQ-OQ 生产线只有在没有外部干涉的情况下可以自动生 产，OQ系列测试才能进行。如果这个干涉是必要的 一个程序单元（如为保证测试的连续性） ，这个必须有 相对应的备份文件说明。这时，所有程序必须毫无错误 的运行（等价于完成 IQ） 。OQ系列测试要在正常条 件和特定生产条件下（如干涉，产品换型等等）都要运 行。这阶段的测试主要考察在正常生产条件与特定生产 条件下无菌灌装线的生产性能。只有在规定的无菌率达 8 到的情况下，这阶段的测试才算完成。 微生物测试认证微生物测试认证-PQ-PQ-PQ-PQ PQ 系列测试建立了微生物方面的验收
7、生产测试。 该阶段测试主要证明生产线所有程序和设备适合在无菌 生产条件下运行，并且达到规定的无菌率。这项验收测 试不等同于机械性能的验收测试。 总结总结 如果生产线的无菌性能被验收测试所证明，双方当 事人需要签字确认。 9 10 1.21.21.21.2 微生物验证测试步骤总览微生物验证测试步骤总览 OQOQOQOQ K1: 检查组合机组及外围设备灭菌参数 K2: 检查无菌水与无菌水管网的无菌状态 K3: 检查无菌水缓冲罐的无菌状态 K4: 检查无菌空气及无菌空气管网的无菌状态 K5: 检查灌装机外部清洗的喷射系统有无死角 K6: 检查洁净室的等级、压力和空气流 K7: 检查洁净室空气的无菌状
8、态 K8:检查表面清洗（ COP）与表面喷洒消毒 （SOP）的效果，并检查设备在 COP 与 SOP 前后清洁室（Isolator）表面的无菌状态 K9: 检查经过灭菌后的产品与产品缓冲罐的无菌状 态 K10: 检查产品包装材料的初始污染情况 OQOQOQOQ K11: 检查瓶子内部消毒的灭菌效果 K12: 检查瓶子外部消毒的灭菌效果 K13: 检查盖子消毒的灭菌效果 K14: 以上测试通过后，灌装水做预测试 11 OQOQOQOQ K15: 正常监控条件下，灌装清澈的产品做预测试 K16: 正常监控条件下，灌装清澈的产品进行无菌 测试 K17: 以上测试通过后，灌装产品进行预测试 OQOQO
9、QOQ K18: 正常监控条件下，灌装机处于自动生产状 态，灌装 10000 瓶产品进行无菌测试 K19: 正常监控条件下，灌装机处于自动生产状 态，在生产线允许的连续运行时间内灌装 10000 瓶产品进行无菌测试 K20: 正常监控条件下，灌装机处于自动生产状 态，结合操作员干涉与急停状况灌装 10000 瓶产品进行无菌验证 PQPQPQPQ K21: 灌装机处于自动生产状态，在生产线允许的 连续运行时间内，灌装 10000 瓶低酸 或 100000 瓶高酸的产品进行微生物验收生产测 试 12 1.31.31.31.3 验证过程的流程图验证过程的流程图 前提： -设备完成试运行 -所有程序完
10、成试运行 -所有介质可用 K1 K2 K3 K4 K5 K6 K7 K8 K9 K10 K11 K12 K13 K14 K15 K16K17 K18 K19 K20 K21 : - 75% OQ OQ OQ OQ PQ 13 14 认证过程认证过程 2.12.12.12.1功能认证功能认证, , , , partpartpartpart (OQ(OQ(OQ(OQ) ) ) ) 2.22.22.22.2功能认证功能认证, , , , partpartpartpart (OQ(OQ(OQ(OQ) ) ) ) 2.32.32.32.3功能认证功能认证, , , , partpartpartpart
11、(OQ(OQ(OQ(OQ) ) ) ) 2.42.42.42.4功能认证功能认证, , , , partpartpartpart (OQ(OQ(OQ(OQ) ) ) ) 2.52.52.52.5性能认证性能认证(PQ)(PQ)(PQ)(PQ) 15 16 2.12.12.12.1 功能认证功能认证, , , , partpartpartpart (OQ(OQ(OQ(OQ) ) ) ) OQOQOQOQK1:K1:K1:K1: 检查组合机组及外围设备的灭菌温度。检查组合机组及外围设备的灭菌温度。 目的：目的： 结合克朗斯（Krones）LDS 和温度贴条，对选择 的位置进行温度检测，为 SIP
12、的温度是否达到要求提供 证明。 过程：过程： 按照附件 4.1 的规定，温度贴条（如：ibv TM- Strips,Type 3/S）应该在 SIP 开始前贴在需要检测的位 置上。必须注意的是，在设备腔体和罐的上、中、下三 部分都要贴上温度贴条。阀的附近，阀座与阀腔需要特 别的注意。在灭菌（SIP）过程中，用 LDS 检查是否所 有的管道都被蒸汽和过热水处理过。在整个 SIP 过程 （升温、热保持、冷却） ，所有的无菌罐、导管、容 器，都要对环境保持正压。在达到规定的温度后，必须 注意热保持时间，热保持时间可以通过 LDS 监测。 标准：标准： 所有监测的位置必须达到下表所规定的温度。是否 到
13、达规定的温度由温度贴条和 LDS 上的数值同时界 定。内置温度探头的误差必须在设备说明书框架所允许 的范围内。在热保持阶段所有无菌罐、导管、容器中的 正压情况是否达到必须由 LDS 显示值证实（截图） 。 17 OQOQOQOQK K K K2 2 2 2: : : : 检查无菌水与无菌水网管的无菌性检查无菌水与无菌水网管的无菌性 目的：目的： 这项测试的目的是检测 UHT 出口与无菌水消耗出 口处无菌水的无菌性。在这项测试之前，必须通过 LDS 检查无菌水 UHT 的程序参数（如：加热后出口温度， 保持时间等等） 。 同时，检查所有无菌处理前水的（如：反渗透处理 前的水，反渗透处理后的水，在
14、进 UHT 之前的水，矿 泉水进口处的水等）质量（德国饮用水法 TVO 所规定 的微生物要求） ，检查该水是否达到克朗斯（Krones） 的规定。由于这个原因，客户必须在生产线试车前提供 书面的品质证明（化学与微生物方面） 。而且在生产线 试车和验证时，克朗斯和客户要重复检查各过程水的品 描述描述说明说明加热介质加热介质 在组合机组快速灭菌后 接触产品与 UHT 热保 持阶段后接触无菌水的 所有管道 时间：最少 20 分 钟 温度：低酸产品最 低 121 高酸产品最低 110 过热水 与无菌气体接触的所有 管道，气体过滤器，无 菌罐，蒸汽密封圈 时间：最少 20 分 钟 温度：最低 121 蒸
15、汽 所有与大气接触的管道 时间：断断续续灭 菌 20 分钟 温度：在出口处最 低 93 蒸汽 18 质。 过程：过程： 首先，取样过程必须保证无菌。在 SIP 冷却时，温 度低于 40的条件下，用 Keofit 取样系统取 UHT 出口 处，灌装机（filler）与洗瓶机（rinser）进口处的无菌 水，取样量大约 2 L。在 UHT 冷却后处于生产状态时， 取无菌水缓冲罐出口处、灌装机（filler）与洗瓶机 （rinser）进口处，冲瓶口水，盖冲洗单元进口处无菌 水样品，取样量约 2 L，整个取样时间在 1 小时内。注 意：在取样过程中必须关注样品无菌水占无菌水总消耗 量的比例。 以上取样
16、结束后，用含有 0.45 m 膜，经高压蒸汽 灭 菌 过 的 连 续 取 样 器 （ 如 ： Sartorius Filter Holder,Article Number 16254）对无菌水罐出口，灌装 机（filler） 、洗瓶机（rinser） 、冲盖进口的无菌水取 样，取样量 100-150 L。在连续取样器连接取样阀之 前，必须烧取样阀上的链接处，软管链接处必须用酒精 消毒。在取样结束转移过程中，软管末端必须用铝箔封 好，并将取样器放在无菌的塑料袋中。 样品处理：样品处理： 将通过 Keofitt 取的样品分成六份，并分别进行膜 过滤，膜孔 0.45 m。培养条件参照附件 4.5。过滤过 程和转移连续取样器中过滤膜到培养基过程必须在无菌 条件（无菌操作台）下进行。抽滤 250 ml 经高压灭菌 后的无菌水作为空白对照。 19 标准：标准： 描述描述说明说明备注备注 6250 ml 膜过滤后 的样品 最多 1 个样品 而且要低
