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1、不明原因发热 Fever of Unknown Origin，FUO,北京大学首钢医院呼吸科,发热对人类威胁大,人类三大敌人：发热、洪荒及战争，发热为三敌之首。 Sir William Osler,1896,发热的定义,人体正常体温范围 平均体温37.0 ，波动范围36.237.5 早晨6点最低，午后46点最高。 发热的定义 口温高于37.3，肛温高于37.6，或一日体温变动超过1.2 。,发热的发病机制,发热分类及原因,急性发热（热程2周）：绝大多数为感染性；病毒是主要病原体； 长期低热（持续4周）：体温37.5-38.4 ； 原因不明发热：1961年Petersdorf等提出（1）不同时间
2、测定超过38.3 ； （2）时间3周； （3）1周系统检查未明原因。,FUO传统病因分类,FUO病因构成,发热待查,最能考验医生的智慧和功底 需要 -扎实的基础理论 -多学科协作精神 -灵活的临床处置 -丰富的临床经验 -过人的胆识 -认真敬业的工作态度 -,不明原因发热的诊断思路,了解患者一般状况 仔细采集病史 反复详细体检 有效的辅助检查 不失时机的诊断性治疗,不明原因发热的诊断思路 根据年龄,14岁以上成年人 -感染首位，但肿瘤发病明显增高。 老年人 -结核，尤其是隐匿性结核发生率高； -RA，GCA，PMR，ANCA相关性血管炎； -肿瘤（MDS，AA，淋巴瘤，实体瘤）。,不明原因发热
3、的诊断思路 根据年龄,老年人、青少年肿瘤不同 -老年人实体瘤发生率增加 肠道肿瘤、淋巴瘤、肺肿瘤。 -青少年血液肿瘤发生率高 尤其诊断JIA应多加小心。,不明原因发热的诊断思路 根据病程,近期发热：感染可能性大 长病程： -时间越长，感染和肿瘤可能越小,不明原因发热的诊断思路 根据诱发因素,不明原因发热的诊断思路 根据一般状况,一般状况好 -成人still病 -血管炎 -恶性程度较低的肿瘤。,不明原因发热的诊断思路 有无寒战,寒战：最常见于细菌感染和疟疾，注意与输液反应鉴别 罕有寒战：结核病，伤寒，立克次体病，病毒感染，风湿热。,不明原因发热的诊断思路,了解患者的一般状况 仔细采集病史，寻找易
4、忽略表现 反复详细体检 有效的辅助检查 不失时机的诊断性治疗。,“有的放矢”和“重复”的原则,“有的放矢”原则,问病史和查体时，带有目的性 希望发现什么？ 有什么线索可帮助明确诊断？,“有的放矢”原则举例,菌血症,局部感染灶,询问、寻找定位线索,如牙龈红肿、溢脓、皮肤疖肿；心脏杂音、肺部呼吸音改变及罗音、腹部压痛等,反复一过性畏寒、寒战，继之高热,“重复”原则,入院初问病史查体不可避免遗漏 医生遗漏 病人遗忘、忽视甚至隐瞒 疾病发展有自身规律，有些症状体征逐步显现出来,完整病史包括内容,病例,有局灶感染,腹腔感染可能性大,未发现病灶,病人顽固呃逆，且随体位变动而加剧,膈肌刺激,右膈下脓肿,重肝
5、患者，每日午后高热，伴菌血症表现，血象明显升高,两次B超检查,复查B超,病史体检太重要了,美国著名内科学家Tiemcy教授：遇到诊断不明的困难病例，对诊断帮助最大、处在第一位的是病史和体检，其次是病史和体检，再其次还是病史和体检。,发热的病史线索,不明原因发热的实验室检查 怀疑感染时,常规检查 反复多次血或体液或骨髓等培养（细菌、结核、真菌，厌氧菌），快速判断，同时涂片革兰氏染色 PPD实验（设对照），TB-SPOT，G试验和GM实验 血特异性病毒或细菌抗体：动态观察抗结核抗体、病毒抗体（艾滋病等）抗原、嗜异性凝集试验,不明原因发热的实验室检查 常规检查,血常规、尿常规 血生化，包括肝酶、胆红
6、素和乳酸脱氢酶 血沉和CRP、PCT 胸片 以上要重复检查,不明原因发热的实验室检查 中性粒细胞减少,中性粒细胞减少+发热：最常为菌血症 感染急性发作期后（7天后）：真菌感染超过细菌感染,不明原因发热的实验室检查 嗜酸粒细胞计数,轻度增多：可见于猩红热、何杰金病、结节性多动脉炎及药物热等 明显增多：常见于寄生虫病或过敏性疾病 缺失：提示伤寒或副伤寒,不明原因发热的实验室检查 单核细胞增多,EB病毒 巨细胞病毒 艾滋病病毒,病毒感染有时因抗体产生延迟而不能及时诊断,不明原因发热的实验室检查 血沉,263例ESR100mm/h不明原因发热者 -58%恶性肿瘤，大多数淋巴瘤、骨髓瘤或转移性结肠癌或乳
7、腺癌； -25%感染如心内膜炎或炎性疾病如RA或巨细胞动脉炎,不明原因发热的实验室检查,S.Sciascia. Autoimmunity Reviews 12(2012),不明原因发热的实验室检查 C-反应蛋白,不明原因发热的实验室检查 降钙素原,早期诊断：区别细菌与非细菌感染灵敏性和特异性高，常2-6h内升高 与病情发展正相关：对脓毒症和脓毒性休克的诊断特异性明显高于CRP和白细胞等，特异性高达100% 判断疗效和预后：下降表明炎性降低及感染灶清除,不明原因发热的实验室检查 降钙素原,降钙素原在风湿病中的应用价值,SLE意义重大 -无感染时（无论病情稳定与否）不高 -合并感染时升高，感染控制
8、后下降 对其他风湿病合并感染价值不大：RA、血管炎、AOSD病情活动亦可升高,感染的判断,降钙素原 明显增高：细菌或真菌 轻度增高：支原体感染，结核感染 不高：病毒感染，结核感染 C-反应蛋白 明显增高：细菌或真菌，结核感染 轻度增高：支原体感染 不增高：病毒感染,不明原因发热的实验室检查 涂片革兰氏染色,革兰阴性杆菌：铜绿假单胞菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌等 革兰阳性球菌：链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌等 革兰阴性杆菌：百日咳杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌等 革兰阴性球菌：脑膜炎双球菌、淋病双球菌等,定量干扰素体外释放试验（TB-SPOT）,用抗原（PPD，早期分泌抗原靶6kDa蛋白或
9、38kDa抗原）刺激全血或外周血单核细胞24h后，用ELISA测定IFN- 水平 比痰涂片、DNA和结核抗体灵敏和特异 敏感性90%，特异性高达98%,血培养标本采集要求,用抗生素前，寒战期多次采血 采血量8ml，兼顾厌氧菌及L-型细菌 已用抗生素者，可停药48-72h后采 同时药敏试验 感染性心内膜炎者采动脉血培养提高检出率,骨髓培养阳性率往往高于血培养,布氏杆菌 伤寒：全病程均可获较高阳性率，发病1周内即达90%（血培养发病1周内达90%，但3-4周后仅30-40%）,血GM试验,早期诊断曲霉菌 ELISA测血敏感性67%-100%，特异性81%-98% 受感染部位、释出GM量、抗真菌药和
10、抗菌药物及食物影响 GM试验：测曲霉属真菌细胞壁半乳甘露糖抗原,血G试验,诊断除隐球菌和接合菌外所有深部真菌感染 尤其是念珠菌和曲霉菌（曲霉菌阳性预测值59%，阴性预测值97%） 定性辅助诊断，应同时行其他确证试验和真菌鉴定 G试验：测细胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原,鉴定支原体感染的血清学,血冷凝集试验（IgM型）：滴度升至1:32以上或连续两次4倍以上增高有意义（第一周末出现，第3-4周达高峰） ELISA测外膜蛋白抗原：特异性强，简单，快速 基因诊断：PCR特异性好（89.3%），敏感性高（80.6%），快速。肺泡灌洗液比咽拭子和痰阳性率高,不明原因发热的实验室检查 嗜异性凝集实验,传染性
11、单核细胞增多症（儿童和青年多）：效价1:64以上或上升4倍以上，阳性率达80%-90%,鉴定巨细胞病毒感染的血清学,CMV-pp65抗原 -相对“金标准”半定量法 -间接免疫荧光测外周血阳性巨细胞（细胞核呈黄绿色荧光）判断激活程度,对感染有预测作用的“三低三高”,白细胞低，中性粒细胞低 免疫球蛋白及白蛋白低 血CD4细胞100/mm3 血LDH增高 CRP增高超过10倍以上 血清降钙素原增高,三低,三高,CD4细胞100/mm3易发生机会性感染，500/mm3则很少发生机会性感染,不明原因发热的实验室检查 怀疑肿瘤时,肿瘤标记物 腹部CT：发现可能的肿瘤或淋巴结等 亲肿瘤扫描 PET：正电子发
12、射断层成像 病理活检,不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物分类,胚胎性抗原：如甲胎蛋白，癌胚抗原，异位激素，降钙素 酶和同工酶：如LDH（淋巴瘤的中位数高于斯蒂尔病），NSE、前列腺酸性磷酸酶（PAP） 血浆蛋白：如-巨球蛋白 肿瘤抗原：如CA19-9， CA125 癌基因和抑癌基因蛋白产物：如c-myc，ras，p53，Rb 微量元素：如砷、铜、铁、硒、锌,不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物,比影像学早3-6个月：肿瘤体积1cm3才被螺旋CT和MRI发现，体内肿瘤细胞数已达109个以上 结合临床、细胞学和病理学：甲胎蛋白除肝癌外，还有31%-52%急性肝炎、15%-58%慢性肝炎及11%-
13、47%肝硬化者也大幅上升 多测几种，提高敏感性：如CEA+CA199诊断胰腺癌；组织多肽抗原（TPA）+CEA+CA153监测乳腺癌,不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物,绒毛膜促性腺激素：绒毛膜癌 甲胎蛋白：无临床症状小肝癌 降钙素：家族性甲状腺髓样癌 前列腺酸性磷酸酶：前列腺癌 腺癌：CEA（+），神经元特异性烯醇化酶（-） 类癌：CEA（-），神经元特异性烯醇化酶（+）,不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物,CEA：检测胃、肠、肝和胰等肿瘤，作为胃肠道肿瘤转移标志 CA125：对浆液性癌有相对特异性，主要用于浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌及子宫颈癌诊断 CA199：胃肠癌相关抗原，用于胰腺癌
14、、胆囊癌、结肠癌、胃癌和肝癌等消化道肿瘤诊断，尤其是晚期胰腺癌,不明原因发热的实验室检查 肿瘤标记物,CA153：诊断乳腺癌和术后随访 CA724：诊断胃癌和消化道肿瘤 CA242：诊断肺腺癌和大细胞肺癌 Cyfra21-1：诊断非小细胞和小细胞肺癌 PSA前列腺特异性抗原：诊断前列腺癌 NSE神经特异烯醇化酶：小细胞肺癌特异标记物 LDH乳酸脱氢酶：恶性淋巴瘤、白血病、肝癌等恶性肿瘤,不明原因发热的实验室检查 怀疑结缔组织病,ANA：CTD筛选试验 RF：RA等 ANCA：系统性小血管炎 Ig和补体：体液免疫情况 T细胞亚群：细胞免疫情况 铁蛋白：成人斯蒂尔病，嗜血细胞综合征 肌酶：皮肌炎，
15、多肌炎,感染与嗜血细胞综合征鉴别很重要,与感染相比，HLH特点是 -IFN-75pg/ml和IL-1060pg/ml诊断HLH的敏感性为98.9%，特异性为93% -血浆可溶性CD163（嗜血细胞脱落）和sCD25水平增高 -血象、NK细胞活性和纤维蛋白原降低,不明原因发热的实验室检查 血清铁蛋白,降低：缺铁性贫血（反映储存铁） 轻微高：活动期狼疮，RA和感染 明显高： -活动期斯蒂尔病：库普弗细胞增多，产生增多，铁蛋白受体数量下降致清除下降 -嗜血细胞综合征：活化的巨噬细胞分泌铁蛋白 -恶性血液病和部分实体瘤：铁蛋白合成增加，细胞破坏增加及肌酐清除减少 -严重肝损害：铁蛋白释放到血浆 铁蛋白
16、100000ng/ml诊断HPS的敏感性90%，特异性96%,不明原因发热的特殊检查 核素扫描,非特异检查，不能确诊，但扫描部位广 适于初步检查阴性，想了解全身情况 145例不明原因发热者，29%核素扫描有助诊断，而超声和CT仅6%和14% 亲肿瘤显像：核素标记甲氧基异丁基异腈（99Tcm-MIBI）和亚甲基二膦酸盐（99Tcm-MDP）等对活力肿瘤细胞有亲和性 J Pediatr. 2012:160(6):984-990.et. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:127-131,脑脓肿的正侧位核素扫描,不明原因发热的特殊检查 PET-CT,正电子发射断层成像，速度快，实时性强，图像对比度和空间分辨力高（达3-5mm） 特别适于生理功能诊断，测出癌症及心脏病、神经疾病等 诊断淋巴瘤敏
