γ-干扰素释放试验没有实际应用价值

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1、-干扰素释放试验没有实际应用价值 (2014-07-28 00:10:00) 分类： 医疗教学 按：IGRA 诊断结核病在国内可谓乱象丛生，一万个人对其 诊断效率有一万个体会，其中不少人觉得“有用”。但是，国内迄今 没有自己的规范资料能够证实其“有用”，所谓的“有用”之处在于 能够带来一定的经济利益。请注意这里的“规范”二字。 这篇综述于一年多前写成，先后被两家中文杂志退稿，退稿 的理由非常荒唐。我坚持认为这是一篇比较重要的文章，因为谈论的 临床问题具有足够的重要性， 而且每一个观点都有一项规范的临床研 究结果支持。 今天在博客上贴出此文，今后不再将该文往杂志投稿。 结核素皮肤试验（TST）是

2、用于检测潜伏结核感染（LTBI）的 传统方法。自从干扰素-释放试验（IGRA）进入临床应用之后大有 取代 TST 之势。 IGRA 是在体外检测 T 细胞经结核特异性抗原刺激之后 产生和释放干扰素-能力的免疫学技术，藉此判断细胞介导的免疫 反 应 。 国 际 上 广 泛 使 用 的 IGRA 有 两 种 ， 即 澳 大 利 亚 产 的 QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）和英国产的 T-SPOT.TB。目前 在我国各地医院应用最为普遍的是 T-SPOT.TB。 全国各地较大型规模以上的医院基本上都开展了 IGRA 项 目，然而很多人对于该项目的应用范围和临床

3、价值缺乏正确的认识， 甚而至于只要看到 IGRA 阳性结果即不管临床实际和可能便给予抗结 核治疗。鉴于国内迄今为止尚无一项关于 IGRA 应用的前瞻性研究报 告，我们复习几年来国外的相关资料并总结撰写成为综述，旨在回答 关于 IGRA 在临床应用的几个重要问题。 一、IGRA 诊断 LTBI 的价值 关于 IGRA 用于诊断 LTBI 的研究文献比较多，在这方面的结 论也比较成熟。 Richeldi 的综述认为 T-SPOT.TB 诊断 LTBI 的敏感度高于 TST，而 QFT-GIT 诊断 LTBI 的敏感度与 TST 相似；无论人群是否接种 后卡介苗，T-SPOT.TB 和 QFT-GI

4、T 在诊断 LTBI 的特异度方面均优于 TST1。Menzies 等在 2007 年发表的一篇纳入 8 项研究的 meta 分析 论文中指出，IGRA 对于普通人群，尤其是曾经接种过卡介苗的人群 诊断 LTBI 具有较高的特异度；但和 TST 一样，IGRA 的敏感度差强人 意，两者均不能区别 LTBI 和活动性结核病2。随后又有更多类似的 研究论文陆续发表，Pai 等一年之后更新了这样的 meta 分析3，该 meta 分析总共纳入 38 篇论文。基于 22 项研究的结果表明，QFT-GIT 诊断 LTBI 的总体敏感度为 76% 95%可信区间(CI) 75% 80%；基于 13 项研究

5、的结果表明，T-SPOT.TB 的敏感度为 90%（95%CI 86% 93%）3。直接比较的研究结果显示，QFT-GIT 和 T-SPOT.TB 的 CI 并 无重叠，也就是说，T-SPOT.TB 诊断 LTBI 的敏感度优于 QFT-GIT。 有 7 项研究对 QFT-GIT 和 T-SPOT.TB 进行了头对头的比较研 究，其中 6 项研究的结果表明 T-SPOT.TB 诊断 LTBI 的敏感度优于 QFT-GIT（相差 3% 25%），只有 1 项研究报告两者大致相当3。 QFT-GIT 诊断 LTBI（6 项研究）的总体特异度高达 98%（95%CI 96% 99%），卡介苗接种与否

6、对结果的影响不大。T-SPOT.TB 的特异度略低 （6 项研究），为 93%（95%CI 86% 100%）3。 此外， TST 诊断 LTBI （20 项研究） 的敏感度为 77% （95%CI 71% 82%），其在未接种卡介苗人群中（6 项研究）的特异度较高，为 97%（95%CI 95% 99%）；但在卡介苗接种人群中的特异度则非常 低，没有实际意义3。鉴于 IGRA，尤其是 QFT-GIT 的特异度较高， 其在卡介苗接种人群中的应用价值更大， 尤其是在因为婴幼儿时期就 接种卡介苗导致 TST 特异度明显降低的国家和地区更有价值4。 整体而言，IGRA 和 TST 在诊断 LTBI

7、的应用价值大致相当， 在某些情况下前者的诊断效率较后者略胜一筹。 尽管两者都有助于诊 断 LTBI，但是两者诊断的一致性很差，Mancuso 等的研究对 1781 名 新兵同时进行了 QFT-GIT、T-SPOT.TB 和 TST 检测，其中 88 人出现了 至少一项阳性，仅 10（11.4%）人三项检测均阳性5。这说明其结果 都不足以供单独应用，在决定诊治方案之前进行仔细的临床评估（尤 其是注重风险评估）从来都是极端重要的6。 二、IGRA 诊断活动性结核病的价值 尽管有两篇meta分析指出IGRA对于诊断儿童肺结核的敏感 度具有一定参考价值，但人们普遍不能接受 IGRA 单独可用于诊断活

8、动性结核病这一说法7, 8。 在南非进行的 1 项募集到 491 例痰涂阴疑 为肺结核患儿的研究中，结合临床资料、胸片以及 TST 结果诊断肺结 核的曲线下面积为 85%（95%CI 80% 90%）。该研究最重要的价 值在于发现，T-SPOT.TB 相对于临床资料、胸片以及 TST 的综合判断 价值而言，并没有增加额外的诊断价值9。换句话说，T-SPOT.TB 对 于诊断活动性肺结核而言可有可无。 Sester 等在 2011 年发表的一篇 meta 分析，该 meta 分析总 共纳入 27 篇论文。基于 18 篇关于外周血 IGRA 和 TST 的研究结果表 明，T-SPOT.TB 诊断活

9、动性结核病总体的敏感度和特异度分别为 81% （95%CI 78% 81%）和 59%（95%CI 为 56% 62%）；QFT-GIT 总 体的敏感度和特异度分别为 80% （95%CI 75% 84%） 和 79% （95%CI 75% 82%），虽然 IGRA 诊断活动性结核敏感度高于 TST，但特异 度较低， 会导致部分患者被误诊为活动性结核 10。 同期一项涉及到 27 项来自中低收入国家的诊断性试验的 meta 分析中，Metcalfe 等报 道在疑为结核病的成人患者当中，T-SPOT.TB 诊断活动性结核病（6 项 研究）总体的敏感度和特异度分别为 83%（95%CI 63% 9

10、4%）和 61%（95%CI 为 40% 79%）；QFT-GIT（8 项研究）总体的敏感度和 特异度分别为 69% （95%CI 52% 83%） 和 52% （95%CI 41% 63%） 11。无论是 HIV 感染者还是非 HIV 感染者，IGRA 的诊断效率与 TST 相比较均无优势。这些资料清楚地表明，在中低收入国家，IGRA 和 TST 一样对于诊断成人活动性结核病没有任何价值11。另有研究指 出，IGRA 较低的阳性预测值限制其在中低收入国家成为临床常规检 测活动性结核的手段12。实际上，世界卫生组织专家组基于现有的 证据明确指出，在中低收入国家不能以 IGAR 代替常规的微生物

11、诊断 方法用于肺结核和肺外结核的诊断13。 另一方面，有研究指出 IGRA 阳性结果较 TST 阳性结果更能 准确地预测 LTBI 进展为活动性结核病14， 但这一结论未能得到 meta 分析的支持。一项涉及到 26 680 例患者的 meta 分析结果显示，IGRA 和 TST 对于活动性结核病的发生均无良好的预测价值， 尽管某些特定 的人群中检测 IGRA 的确能够减少给予预防性抗结核治疗的病例数 15。 IGRA 阳性结果与活动性结核病的发生存在的确存在一定的 相关关系， 但其相关性只是弱到中等程度， 相对风险比一般为2 3。 应该注意到，在这些开展这些研究的发达国家中，结核的发病率（包

12、 括 IGRA 阳性的人群中）是相当低的。实际上，大多数 IGRA 阳性的个 体在随访期间不会发展成为活动性结核病。 三、IGRA 在血液外其他体液标本中的应用 当痰涂片检测抗酸染色阴性时，临床很难对肺结核进行快速 的明确诊断。为此，Jafari 等16于 2006 年收集了 12 名痰涂片阴性活 动性肺结核患者的支气管肺泡灌洗液检测 IGRA，另外 25 名痰涂片阴 性的结节病、肺炎、肺癌、隐球菌肺炎、痰栓、类风湿关节炎的患者 作为对照，结果显示，支气管肺泡灌洗液 IGRA 诊断活动性肺结核的 敏感度和特异度均为 100%。 但此研究纳入的男性患者明显多于女性， 活动性结核患者年龄明显小于对

13、照组，所以不能排除年龄、性别对肺 泡灌洗液中单个核细胞免疫应答的影响；并且此研究样本量小，需要 大样本量的研究进一步证实。Jafari 等17于 2009 年进一步进行了相 关研究，结果显示，347 名患者中 71 例（20.4%）诊断为活动性结核。 在其余 276 例患者中，127 例（40.6%）外周血 IGRA 检测阳性，考虑 为潜伏结核感染。支气管肺泡灌洗液 IGRA 诊断活动性肺结核的敏感 度和特异度分别为 91%和 80%，优于外周血 IGRA 和 TST；此外，支气 管肺泡灌洗液 IGRA 的检测结果不受既往结核病史影响。也应该注意 到，假阴性和假阳性分别达到 9%和 20%，因

14、此，在实际工作中应用 支气管肺灌洗液 IGRA 诊断肺结核的效率并非人们所预期的那样高。 结核性胸膜炎是仅次于肺结核的第二常见的结核病， 如果不 借助于内科胸腔镜则确诊甚为困难。可溶性指标中的干扰素-及腺 苷脱氨酶诊断结核性胸膜炎的灵敏度和特异度均比较高， 目前已用于 临床诊断结核性胸膜炎， 具有良好的参考价值18, 19。 结核性胸腔积 液中炎症细胞以 CD4+ T 细胞为主，其中 CD4+CD69+ T 细胞系结核特 异性的 Th1 细胞，有望用于结核性胸膜炎的诊断20。理论上，IGRA 用于结核胸膜炎的诊断应该具有很高的诊断效率， 至少与检测干扰素 -浓度具有相似度敏感度和特异度，但实际

15、情况并非如此21。 我们曾对所有探讨 IGRA 诊断结核性胸膜炎的英文文献进行 系统回顾，结果发现胸腔积液 IGRA 的敏感度、特异度、阳性似然比、 阴性似然比、阳性预测值、阴性预测值、以诊断优势比分别为 0.75, 0.82,3.49, 0.24, 0.85, 0.70 和 19.04；外周血 IGRA 的上述指标分别为 0.80, 0.72, 2.86, 0.28, 0.78, 0.74 和 11.06 21。可以看出，采用胸腔积 液 IGRA 诊断结核性胸膜炎，大约 20%的非结核患者将被误诊而接受 抗结核治疗，而约 25%的患者则将被漏诊。因此，IGRA 用于诊断结 核性胸膜炎在临床实

16、际工作中是没有应用价值的。 应用 IGRA 诊断结核性腹膜炎的情况与此相类似。来自韩国 的两项小样本研究结果表明， 结核性腹膜炎和非结核性腹膜炎患者腹 腔积液和外周血 IGRA 检测值多有重迭，整体而言虽然特异度较高， 但终因敏感度过低而限制了其实际应用的价值22,23。 Patel 等研究了脑脊液 IGRA 对于诊断结核性脑膜炎的价值 24， 结果表明脑脊液 IGRA 将结核性脑膜炎从非结核性脑膜炎区分开 来的敏感度为 58%（95%CI 41%74%），特异度为 94%（95% CI, 83% 99%）。也就是说，脑脊液 IGRA 阴性结果不能排除诊断，而阳性 结果则对于确定诊断有较好的参考作用，只是要注意将会有 6%的假 阳性结果。其他的研究也得到类似的结论，最后的诊断还必须依赖于 临床资料和病原学检测25-27。 四、IGRA 在免疫缺陷人群中的应用 免疫缺陷人群包括 HIV 感染、免