单基因病1章节

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1、微测验,5min后关闭,11 单基因遗传病（1） Single Gene Disorder,单基因遗传病（1）,前言 血红蛋白病 血浆蛋白病 结构蛋白缺陷病 受体蛋白病 膜转运蛋白病,如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为 分子病（molecular disease) 先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism),前言,分子病（molecular disease) 分子病是指基因突变 使蛋白质的分子结构或合成的 量异常直接引起机体功能障碍 的一类疾病。,两度获得诺贝尔奖(化学奖&和平奖)的Pauli

2、ng提出了“分子病”的概念,血红蛋白病(Hemoglobin , Hb Disease),血红蛋白分子合成异常引起的疾病 包括： 血红蛋白病 珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 珠蛋白合成速率改变,血红蛋白分子结构,血红蛋白分子的结构及发育变化,一、血红蛋白分子的结构及发育变化,血红蛋白分子结构,正常人体血红蛋白,发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2 、 2A2 胎儿（8周至出生） F 2 G2 、2 A2 成人 A （95%） 22、 A2（3%） 22,珠蛋白基因及表达特点,16pter p13.3,11p15.5

3、,正常血细胞形状,异常血红蛋白造成红细胞形状改变,二、异常血红蛋白的产生,珠蛋白基因突变肽链（链、链）结构异常,突变类型：,点突变 错义突变：（镰状细胞贫血，链N端 6GluVal） 无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，链 145UAUUAA，C端少了2个氨基酸） 终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，链 UAAGAA，多31个氨基酸）,移码突变 碱基缺失或插入（Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC） 密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常 融合突变 Hb Lepore 变异

4、型，基因和发生错误联合和不等交换链N端和链的C端部分融合链,异常血红蛋白的主要遗传效应：,血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。 血红蛋白带氧能力降低。,三、常见的血红蛋白病,镰状细胞贫血症（sickle cell anemia, HbS） 遗传学发与病机制 AR,临床表现 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血,镰型红细胞,镰型红细胞,镰红细胞贫血发病的分布,非洲镰红细胞贫血发病的分布,镰红细胞贫基因诊断,

5、血红蛋白M病(Hemoglobin M Disease ),遗传学 AD 发病机制 （87His，92His）（58His，63His）中 HisTyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变 成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响 携氧能力。 临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀,珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia) 珠蛋白生成障碍性贫血(-thalassemia),珠蛋白生成障碍性贫血,遗传学 常染色体不完全显性 一条16号染色体上缺失一个基因+地贫；缺 失两个基因0地贫 Hb Barts胎儿水肿综合症（0/0） 血红蛋白H病

6、（0/+） 标准型（轻型）地中海贫血（0/A 或 +/+ ） 静止型地中海贫血（+/A ）,Hb Barts胎儿水肿综合症（0/0） 4个基因缺失珠蛋白缺失 4/高氧亲和力 组织严重缺氧,血红蛋白H病（0/+） 高氧亲和力组织缺氧 3个缺失4 H包涵体溶血贫血,不稳定-SH氧化,游离单链附着于红细胞膜上,血红蛋白H病患者血象,标准型（轻型）地中海贫血（0/A 或 +/+ ） 静止型地中海贫血（+/A ）,诊断预防: 产前基因诊断 植入前诊断,地中海贫血患者输血治疗,珠蛋白生成障碍性（ Thalassemia ）,遗传学 AR 完全不能合成 链 0地贫；能部分合成 链+ 地贫（约为正常的5% 3

7、0%） 重型 地中海贫血（0 / 0 及 0 / + ）： 轻型 地中海贫血（0 / A及 + / A ）： 中间型 地中海贫血（+/ +及 + / + ）：,重型地中海贫血： 患者不能合成链 链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。,中间型地中海贫血： 一般是+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高F）+（高F）或+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。,轻型地中海贫血： 发生于0或+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。

8、 HPHF 出生后持续合成,未被替代,终身高F.,血浆蛋白病(Plasma Protein Disease),血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病,一、血友病A（hemophilia , 甲型血友病或第因子缺乏症）,遗传学与发病机制 XR F缺乏所致凝血缺陷 FAHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分） FAg（因子相关抗原） vWF（von Willebrand因子),临床表型,重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血 中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显 轻型：发病年龄较晚，无自主性出

9、血，关节、肌肉出血较少,携带血友病A致病基因的Victoria女王,血友病A患者皮下出血,基因诊断,DNA印记杂交技术 PCR-RFLP技术 变性梯度凝胶电泳（DGGE）法 RNA酶裂解法 PCR-SSCP（单链构象多态性）法,二、血友病B（ Hemophilia B ）,发病机制 凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致 （F基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的F由415个氨基酸构成。）,遗传学 XR,临床表现,大片段基因缺失 血浆中F抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B 点突变：无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病,基因诊断,RFLPs连锁分析法

10、Southern印迹杂交分析 -大片段缺失,三、血友病C（ Hemophilia C）,血友病C是血浆第凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于4p35.2 。本病症状较血友病A和血友病B轻。,四、 Von Willebrand Disease （血管性假血友病, AD或AR）,vWF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52个外显子。vWF由血管内皮细胞分泌，为凝血因子的载体，并可增强因子的稳定性。vWF缺乏会降低凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。,结构蛋白缺陷病,构成

11、细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 胶原旦白病(inherited disorders of collagen ) 、 肌营养不良症(muscular dystrophy)等,一、胶原旦白病（Inherited Disorders of Collagen ）,胶原（Collagen） 不溶性纤维形蛋白质 人体含量最丰富的蛋白质 三条链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸 类型：10多种,胶原基因定位：,Pro1()：17q21.3-q22 Pro2()：7q21-q22.1 Pro1()：12q14.3 Pro1()： 2q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()：13q

12、34 Pro2()：2q31-q32.3 Pro1() 、 Pro2()：21q22.3 Pro3() ：2q37,成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta),遗传学 常染色体显性遗传 型胶原异常所致 具有遗传异质性,成骨不全的遗传与临床特征,Ehlers-Danlos综合症,遗传学 遗传异质性 AD或AR,病变类型及分子机制,型：编码型胶原纤维的1链胶原基因COL5 A1、COL5 A2突变 型：COL3 A1基因突变 型：赖氨酰羟化酶基因突变 a型：COL1 A1缺陷 b型：COL1 A2缺陷 c型：前胶原N-肽酶缺陷,Ehlers-Danlos综合症,Ehlers-Da

13、nlos综合症,Ehlers-Danlos综合症,二、肌营养不良 （Muscular Dystrophy),Duchenne 型肌营养不良症 （DMD，XR） Becker型肌营养不良症 （BMD）,遗传学 DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。,发病机制,基因诊断,临床表现,DMD儿童夏令营,受体病 (Receptor Disease),家族性高胆固醇血症 (familiar hypercholesterolemia) 遗传学 本病为常

14、染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。,发病机制 无受体合成 合成后转运到细胞表面的过程缺陷 受体与LDL的结合缺陷 内运过程缺陷 在被凹聚集过程缺陷,家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处,膜转运蛋白病,囊性纤维样变 (cystic fibrosis , CF ) 胱氨酸尿症 ( cystinuria , AR) 先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症 (congenital glucose-galactose malabsorption , AR) 等,一、囊性纤维样变,CF基因：7q31，全长250kb

15、，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR） CFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain),遗传学,微小缺失 插入 错义突变 无义突变 剪接突变,发病机制和临床表现：,全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染 累及 呼吸道 消化道 汗腺 男性患者伴先天性双侧输精管缺如,囊性纤维样变,二、胱氨酸尿症 ( cystinuria),遗传学 型为常染色体隐性遗传；型和型均为常染色体不完全隐性遗传。 发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石 临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状,三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose malasorption）,遗