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1、第四章 药物微粒分散系的基础理论,第一节 概念及基本特性,分散体系(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中所形成的体系。被分散的物质称为分散相(disperse phase)，而连续的介质称为分散介质(disperse medium)。 分散体系按分散相粒子的直径大小可分为小分子真溶液(直径10-7m)。 将微粒直径在10-910-4m范围的分散相统称为微粒，由微粒构成的分散体系则统称为微粒分散体系。,粗分散体系的微粒给药系统包括混悬剂、乳剂、微囊、微球等。它们的粒径在500nm100m范围内。,胶体分散体系的微粒给药系统包括纳米微乳、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米
2、胶束等。它们的粒径全都小于1000nm。,微粒分散体系的特殊性能：,粒径更小的分散体系（胶体分散体系）还具有明显的布朗运动、丁铎尔现象、电泳等性质， 微粒分散体系首先是多相体系，分散相与分散介质之间存在着相界面，因而会出现大量的表面现象； 随分散相微粒直径的减少，微粒比表面积显著增大，使微粒具有相对较高的表面自由能，所以它是热力学不稳定体系，因此，微粒分散体系具有容易絮凝、聚结、沉降的趋势。,微粒分散体系在药剂学的重要意义：,由于粒径小，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高难溶性药物的生物利用度； 有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性； 具有不同大小的微粒分散体系在体内分布上
3、具有一定的选择性，如一定大小的微粒给药后容易被单核吞噬细胞系统吞噬； 微囊、微球等微粒分散体系一般具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用； 还可以改善药物在体内外的稳定性。,微粒大小与测定方法,单分散体系：微粒大小完全均一的体系；多分散体系：微粒大小不均一的体系。 绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用平均粒径来描述粒子大小。 常用的粒径表示方法：几何学粒径、比表面粒径、有效粒径等。 微粒大小的测定方法：光学显微镜法、电子显微镜法、激光散射法、库尔特计数法、Stokes沉降法、吸附法等。,微粒大小是微粒分散系的重要参数,测定方法：,光学显微镜法： 0.5 m,
4、电子显微镜法 : 0.001 m,激光散射法 : 0.02 m,库尔特计数法 : 1600 m,Stokes 沉降法 :0.5200 m,吸附法 :0.031 m,1.电子显微镜法,扫描电子显微镜 (SEM): 二次电子、背景散射,电子共同用于扫描电镜的成像。,特点：立体感强，制样简单，样品的电子损失,小等特点。在观察形态方面效果良好，常用于,研究高分子材料的制剂，如微球等。,1.电子显微镜法,透射电子显微镜（ TME) 是把经加速和聚集的,电子束投射到非常薄的样品上，电子与样品,中的原子碰撞而改变方向，从而产生立体角,散射。散射角的大小与样品的密度、厚度相,关，因此可以形成明暗不同的影像。放
5、大倍,数为几万百万倍。,特点：常用于介质中微粒的研究。如脂质体,等。,电子显微镜法的测定原理 电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于透射电镜（TEM）的成像和衍射； 当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成背景散射； 如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的二次电子，在电场作用下可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。 二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜（SEM）的成像。,微球表面形态,Scanning electron micrography of ADM
6、-GMS 微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。,2.激光散射法,散射光强度与粒子体积 V 的平方成正比，利,用这一特性可以测定粒子大小及分布。,对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，雷利散射公式： I-散射光强度；I0-入射光的强度；n -分散相折射率；n0-分散介质折射率；-入射光波长；V-单个粒子体积；-单位体积溶液中粒子数目。 由上式，散射光强度与粒子体积V的平方成正比，利用这一特性可测定粒子大小及分布。,第二节 微粒分散系的物理化学性质,布朗运动是微粒扩散的微观基
7、础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。,一、微粒分散体系的动力学性质,布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。 布朗运动是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。 微粒运动的平均位移可用布朗运动方程表示：,（一）Brown运动,r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗运动愈明显。,t-时间；T-热力学温度；-介质粘度；r-微粒半径；NA-介质微粒数目,布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动 布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动，从其周围
8、分子不断获得动能，从而可抗衡重力作用而不发生聚沉。,粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律： V-微粒沉降速度；r-微粒半径；1、2-分别为微粒和分散介质密度；-分散介质粘度；g-重力加速度常数。,（三）沉降与沉降平衡,r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。,当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的反射与散射主要取决于微粒的大小。 当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即Tyndall现象。丁铎尔现象是微粒散射光的宏观表现。 低分子溶
9、液透射光；粗分散体系反射光；胶体分散系散射光。,三、微粒分散系的光学性质,丁达尔现象,丁达尔现象（Tyndall phenomena） 在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧面可看到一个发亮的光柱，称为乳光，即丁达尔（Tyndall）现象。,（一）电泳 在电场的作用下微粒发生定向移动电泳（electron phoresis). 微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比，微粒越小，移动越快。 （二）微粒的双电层结构 在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近表面的反离子构成吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反，共同构成双电层结构。,四、微粒分
10、散系的电学性质,（一）电泳 在电场的作用下微粒发生定向移动电泳（electron phoresis). 微粒在电场作用下移动的速度与其粒径大小成反比，其他条件相同时，微粒越小，移动越快。 （二）微粒的双电层结构 在微粒分散体系的溶液中，微粒表面的离子与靠近表面的反离子构成了微粒的吸附层；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现距微粒表面越远则浓度越稀的梯度分布形成微粒的扩散层，吸附层与扩散层所带电荷相反。微粒的吸附层与相邻的扩散层共同构成微粒的双电层结构。,三、微粒的电学性质,从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差叫动电位，即电位。 电位与微粒的物理稳定性关系密切。 =/r 在相同的条件下，微粒
11、越小， 电位越高。,微粒的双电层结构,吸附层：微粒表面切动面 由定位离子+反离子+溶剂分子组成。 扩散层：切动面电势为零 由反离子组成。 电位：切动面电势为零处的电位差，也叫动电位。 电位是衡量胶粒带电荷多少的指标。,斯特恩吸附扩散双电层,双电层分为吸附层和扩散层。吸附层由定位离子和反离子组成。定位离子决定表面电荷符号和表面电势大小， 反离子排列在定位离子附近。反离子中心称为斯特恩面，从斯特恩面到粒子表面之间为斯特恩层。该层0直线下降到d 。 斯特恩层外有一切动面，该处电势即电势，它是衡量胶粒带电荷多少的指标。当一些大的反离子进入紧密层，则可能使d反号。,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,微粒
12、分散体系的物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。在宏观上，微粒分散体系的物理稳定性可表现为微粒粒径的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和分层等等。,热力学稳定性,微粒分散体系是多相分散体系，存在大量界面，当微粒变小时，其表面积A增加，表面自由能的增加G： G= A 当A 时 G 体系稳定性 为了降低G 微粒聚结 G 体系稳定性,选择适当的表面活性剂、稳定剂、增加介质粘度等,动力学稳定性,主要表现在两个方面：,1.布朗运动 提高微粒分散体系的物 理稳定性,2.重力产生的沉降 使微粒分散体系的物 理稳定性下降,微粒表面的电学特性也会影响微粒分散体系的物理稳定性。 扩散双电层的存在，使微粒表面带有
13、同种电荷，在一定条件下因互相排斥而稳定。双电层厚度越大，微粒越稳定。 体系中加入一定量的某种电解质，使微粒的物理稳定性下降，出现絮凝状态。 反絮凝过程可使微粒表面的电位升高。,一、絮凝与反絮凝,二、DLVO理论,DLVO理论是关于微粒稳定性的理论。,（一）微粒间的Vander Waals吸引能（A）,（二）双电层的排斥作用能（ R）,（三）微粒间总相互作用能（ T）,（四）临界聚沉浓度,（一）微粒间的Vander Waals吸引能,分子之间的Vander Waals作用，涉及偶极子的长程相互作用： 两个永久偶极之间的相互作用； 永久偶极与诱导偶极间的相互作用； 诱导偶极之间的色散相互作用。 除
14、了少数的极性分子，色散相互作用在三类作用中占支配地位。此三种相互作用全系负值，即表现为吸引，其大小与分子间距离的六次方成反比。,Hamaker假设：微粒间的相互作用等于组成它们的各分子之间的相互作用的加和。 对于两个彼此平行的平板微粒，得出单位面积上相互作用能A： A= - A/12D2 对于同一物质，半径为a的两个球形微粒之间的相互作用能为： A= - Aa/12H 同物质微粒间的Vander Waals作用永远是相互吸引，介质的存在能减弱吸引作用，而且介质与微粒的性质越接近，微粒间的相互吸引就越弱。,（一）微粒间的Vander Waals吸引能,（二）双电层的排斥作用能,当微粒接近到它们的
15、双电层发生重叠，并改变了双电层电势与电荷分布时，才产生排斥作用。微粒的双电层因重叠而产生排斥作用是DLVO理论的核心。 计算双电层排斥作用的最简便方法是采用Langmuir的方法。,R =,64a0 k T,x,r20exH,微粒间总相互作用能：T= A + R 以T对微粒间距离H作图，即得总势能曲线。,（三）微粒间总相互作用能,T,第一级小,第二级小,h,微粒的物理稳定性取决于总势能曲线上势垒的大小。,总势能曲线上的势垒的高度随溶液中电解质浓度的加大而降低，当电解质浓度达到某一数值时，势能曲线的最高点恰好为零，势垒消失，体系由稳定转为聚沉，这就是临界聚沉状态，这时的电解质浓度即为该微粒分散体
16、系的聚沉值。 将在第一极小处发生的聚结称为聚沉(coagulation)，将在第二极小处发生的聚结叫絮凝(flocculation)。,（四）临界聚沉浓度,三、空间稳定理论,微粒表面上吸附的大分子从空间阻碍了微粒相互接近，进而阻碍了它们的聚结，这类稳定作用为空间稳定作用。 一般用高分子作为稳定剂。 实验规律 1.分子稳定剂的结构特点：高分子应于微粒有很强的亲和力，同时应与溶剂具有良好的亲和性。 2.高分子的浓度与分子量的影响：通常，分子量越大，高分子在微粒表面上形成的吸附层越厚，稳定效果越好。高分子低于临界分子量时，无保护作用（敏化作用）。 3.溶剂的影响：高分子在良溶剂中链段能伸展，吸附层变厚，稳定作用增强。在不良溶剂中，高分子的稳定作用变差。温度的改变可改变溶剂对
