肿瘤学基础详解

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1、肿瘤学概论,新疆维吾尔自治区中医医院 陈 音 2015/01/14,肿瘤学介绍,前言 肿瘤的发病原因及特点 实体瘤的临床表现 实体瘤的基本治疗策略,前 言,恶性肿瘤的发病呈逐年上升趋势，尤其是20 世纪80 年代至今，其发病以年均5%的速度递增。 世界卫生组织预计2007年到2030年全球癌症新发病例数由1130万例增至1550万例，死亡人数由790万增至1150人。,我国恶性肿瘤发病率及死亡率逐年攀升，据全国肿瘤登记中心发布的2012中国肿瘤登记年报。中国每年新发癌症病例达到312万，死亡人数逾200万，已成为居民死亡原因的第1位。 居前四位的恶性肿瘤依次为肺癌、胃癌、结直肠癌及乳腺癌。,肿

2、瘤的基本概念,肿瘤 各种致瘤因素作用下，有机体局部器官组织的细胞异常增殖所形成的赘生物。 肿瘤组织的异型性 肿瘤组织在细胞形态和组织结构上均与其发源正常组织有不同程度的差异。,肿瘤的命名,肿瘤,瘤：通常指良性,癌：恶性，源于上皮组织,肉瘤：恶性，来源于间叶组织,俗称“癌症”,肿瘤的命名,器官形态组织良恶性 结肠 乳头状 腺 癌,例：,例外：,冠以人名：霍奇金淋巴瘤 按细胞形态：肺燕麦细胞癌 习惯名称：白血病 成分复杂或沿袭：恶性畸胎瘤,细胞周期,G1期： DNA合成前期 S期： DNA合成期 G2期： DNA合成后期 M期： 有丝分裂期 G0期： 静止期,细胞增殖周期,子细胞经过G1期到抑制点

3、,只有在特殊物质的刺激下才能越过抑制点。一旦经过抑制点，细胞就结束一个周期。,癌症 细胞周期功能失常,M期,控制细胞周期的因素,生长因子 蛋白质、甾体类化合物（类固醇）或小分子肽（蛋白质亚单位）。与细胞膜上特异受体结合从而激活细胞的应答途径 抑制性生长因子: 抑制细胞的分裂 激素 在刺激激素依赖性器官的细胞分裂中发挥主要的作用 增加细胞分裂的次数 反复的细胞分裂 DNA改变恶变,肿瘤细胞增殖周期特点,恶性肿瘤是细胞周期性疾病 细胞周期改变 细胞分裂、增殖加快 细胞凋亡减缓,肿瘤的发生,基因突变 肿瘤的生长开始于细胞DNA结构的改变 肿瘤的发生可以是由于细胞分裂失去控制或生长抑制机制的缺乏而引起

4、的，通常是二者结合所致。 致癌基因的激活 原癌基因激活致癌基因病理改变 人表皮样生长因子受体-2（HER2）,肿瘤的发生,抑癌基因的失活 抑癌基因引起细胞调亡 抑癌基因被抑制，功能丧失 P53基因 其他因素 起始因子：短暂暴露、不可逆改变 促进因子：刺激分裂,肿瘤细胞指数式生长,10,20,30,40,100,10,1,0.1,肿瘤细胞数倍增,肿瘤直径,肿瘤首次可见于X线 108个肿瘤细胞,肿瘤首次可触及 109个肿瘤细胞,病人死亡 1012个肿瘤细胞,mm,可被检测的肿瘤细胞,X线下可见 肿瘤细胞数108以上 钼靶片可见肿瘤细胞数109以上，直径1cm 可触及肿瘤肿瘤细胞数109以上，直径1

5、cm 导致死亡肿瘤细胞数1012以上,肿瘤的局部生长,膨胀性生长： 浸润性生长： 外生性生长：,1.膨胀性生长(Expansive growth)：,大多数良性肿瘤呈膨胀性生长。常有纤维性包膜，容易手术切除，切除后不复发。但血管瘤是一个例外，不呈膨胀性生长，而呈浸润性生长。,2.浸润性生长(Infiltrative growth),恶性肿瘤常呈浸润性生长。肿瘤无包膜形成，境界不清。局部切除后，常有肿瘤残留，容易复发。 浸润是恶性肿瘤的标志之一。,良性肿瘤、恶性肿瘤都可以有这种生长方式。 良性肿瘤基底部无浸润，而恶性肿瘤则伴有基底浸润。,3.外生性生长(Exophytic growth)：,二、

6、肿瘤的生长速度,肿瘤的生长速度主要取决于： 1、肿瘤的分化成熟程度 一般说，良性肿瘤分化好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。,恶性肿瘤由于生长快，但血管形成慢，造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、出血等继发性改变。,肿瘤的病因学,肿瘤是一种基因病。发病过程有如下特点： 长时间 数年、十几年、几十年 多因素 多种致癌因素 多基因 原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控基因、DNA修复基因均可受累,一、物理致癌因素,3.长期吸入石棉纤维粉尘，可引起肺癌、胸膜间皮瘤。,1.电离辐射，包括 x线、射线和亚原子微粒(粒子、粒子、质子和中子) 等均能诱发染色体断裂、移位、基因突变而增加肿瘤发病率。,2.紫外

7、线作用于DNA，引起嘧啶二聚体形成，长期过度照射与皮肤鳞癌、基底细胞癌、黑色素瘤有关。,二、化学致癌因素,已知的致癌性化学物质1000多种。可分为两类：直接致癌物和间接致癌物。间接致癌物经代谢产生最终致癌物，通过亲电子基团与DNA共价结合，引起基因突变。,化学致癌的多步骤过程 部分间接致癌物需要不致癌的化 学物质协同作用。 大体上分为激发和促进两个阶段。,1.激 发 ( Initiation ) 即激发剂（致癌物）引起的不可逆的过程，细胞 DNA受到损伤，成为潜在癌细胞。这些细胞在促进剂的进一步作用下，逐渐发展为癌细胞。,2促 进 （Promotion ) 促进剂，如巴豆油、酚、激素、药物，本

8、身无致癌性，并不损伤 DNA，可能在细胞增殖分化的调控水平上发挥作用，改变了基因的表达方式。促癌是一种缓慢的、非特异的、可逆的过程，因而减少环境中的促进剂，在癌的防预中很有意义。,3.重要的化学致癌物,(1)多环芳烃(Polycyclic aromatic hydrocarbons)：这类物质中以3,4-苯丙芘为代表，具有致癌性强、存在广泛等特点，与肺癌及胃癌关系密切。,这类物质这类物质具有较强的致癌作用，致癌谱广，与肝癌、胃癌、食管癌有关。亚硝胺在胃内由亚硝胺盐和二级胺合成，可通过胎盘影响子代。,(2)亚硝胺类：,在数十种致癌的霉菌毒素中，黄曲霉毒素(aflatoxin)最具代表性，其致癌性

9、最强，比亚硝胺大70余倍，主要与肝癌的发生关系密切。黄曲霉毒素广泛存在于霉变的花生、玉米及谷物中，具有化学性稳定的特点，煮熟后仍有活性。,(3)真菌毒素(Fungal toxins),三、生物致癌因素,1.DNA肿瘤病毒 多瘤病毒、乳头瘤病毒、腺病毒、嗜肝病毒、疱疹病毒等可使动物发生肿瘤。目前与人类恶性肿瘤关系密切的主要有人类乳头瘤病、EB病毒、乙型肝炎病毒。,HPV 子宫颈和外阴鳞癌 E6 灭活 p53蛋白 E7 灭活 Rb蛋白 EBV Burkitt 淋巴瘤 体内 B-cell 淋巴瘤 体外 Hodgkin 淋巴瘤 t(8，14)移位 激活 c-myc 基因 鼻咽癌 100%含EBV DN

10、A HBV 肝细胞癌 引起肝细胞增生 X-protein 激活原癌基因 灭活P53,2.RNA肿瘤病毒,人T细胞白血病病毒(HTLV-1): 嗜CD4T细胞的逆转录病毒 Tax基因产生Tax蛋白，激活IL-2,GM-CSF T细胞多克隆增生 - 单克隆性肿瘤转化 1%的感染者发生T细胞白血病和淋巴瘤,3.寄生虫,埃及血吸虫 膀胱癌 日本血吸虫 结肠癌 华支睾吸虫 胆管细胞癌,四、遗传因素,遗传因素在人类肿瘤的发生中所起的作用，有以下几种情况：,1.遗传因素起决定作用：,家族性腺瘤性息肉病、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤等，以常染色体显性的方式进行遗传。这些遗传性肿瘤多由

11、肿瘤抑制基因的缺失引起。,家族性腺瘤性 息肉病,APC,突变,5q21-22,神经纤维瘤病,缺失,视网膜母细胞瘤,Rb,13q14,肾母细胞瘤,WT,11q,NF1,17q11.2,缺失,缺失,2.遗传因素决定肿瘤的易感性,单基因常染色体隐性遗传综合征就属于这一类，患者常伴有某种免疫缺陷、染色体畸变或DNA修复功能缺陷。,Bloom综合征 生长迟缓 皮肤癌 阳光过敏性皮疹 白血病 免疫功能紊乱 着色性干皮病 智力迟钝 皮肤雀斑样色素沉着 皮肤鳞癌 毛细血管扩张 基底细胞癌 Fanconi综合征 发育障碍 白血病 全血细胞减少 骨髓瘤 毛细血管扩张 进行性小脑共济失调 白血病 性共济失调 皮肤毛

12、细血管扩张 淋巴瘤,3.遗传因素和环境因素协同作用，而环境因素又起主要作用,大多数恶性肿瘤是散发的，无家族史，可能患者的体质对致癌因子有易感性，因而发生了肿瘤。,Kundson二次突变说,一个细胞要发生两次突变才能变成肿瘤细胞。 遗传性肿瘤的第一次突变发生在生殖细胞，体细胞只要再有一次突变，即可转变为恶性肿瘤细胞。这种肿瘤可遗传，常有家族史，年轻发病，呈多发性或双侧性。 散发性肿瘤，二次突变均需发生在同一个体细胞内，因而发病率低，常单发，发病较晚。,五、免疫因素,1.肿瘤的发生与机体的免疫状态密切相关 临床观察和动物实验均说明，恶性肿瘤的发生发展与机体的免疫状态密切相关。 儿童期免疫系统不成熟

13、，老年人免疫功能 减退，这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。 胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者,由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。,原发性和继发性免疫缺陷患者，淋巴造血系统恶性肿瘤发病率上升。大剂量化疗、放疗、免疫抑制剂的使用，可能降低了机体的免疫监视功能，引起肿瘤发生。如艾滋病患者由于免疫缺陷，伴发Kaposi肉瘤和淋巴瘤很常见。 机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤、绒毛膜上皮癌等均有少数自行消退的报告。 癌组织内及周围有大量淋巴细胞浸润的患者和引流淋巴结内大量窦组织细胞增生患者，预后较好。,2.机体抗肿瘤的免疫效应,细胞免疫和体液免疫均参与抗肿瘤的免

14、疫效应，但以细胞免疫为主。 体液免疫在破坏、溶解肿瘤细胞方面也有一定作用。,在肿瘤免疫中，主要有三种细胞起作用：T淋巴细胞：在肿瘤免疫中起主要作用，肿瘤抗原致敏的淋巴细胞，通过抗体依赖细胞毒的作用，杀伤肿瘤细胞。NK细胞：具有Fc受体的非T非B的一种特殊淋巴细胞系，此类淋巴细胞无需预先致敏即可杀伤肿瘤细胞。巨噬细胞：通过致敏T淋巴细胞释放的细胞因子作用，运动到肿瘤周围杀伤肿瘤细胞。 运用IL-2在体外激活NK细胞后，再输回患者体内，肿瘤可发生部分或全部消退。,3.肿瘤的免疫机制和免疫逃避,肿瘤细胞可破坏宿主的免疫功能，以保护肿瘤免受宿主的攻击，使肿瘤继续生长、扩散，并发生致死性转移，这就是免疫

15、“逃避”。 肿瘤免疫“逃避”的机制有：肿瘤释放免疫抑制因子，使免疫活性细胞受到抑制。血清中存在特异性封闭因子，以封闭肿瘤细胞和效应细胞。,六、激素因素,乳腺癌、子宫内膜腺癌的发生发展可能与雌激素水平过高有关。切除卵巢或用雄激素治疗，可使乳腺癌体积缩小，在治疗时，测定乳腺癌雌激素受体和孕激素受体的水平，以鉴别肿瘤的激素依赖性。,七、营养因素,在西方国家，高脂肪、低纤维饮食，大肠癌发病率高；而在我国和日本，低脂肪、高纤维饮食，大肠癌发病率低。,肿瘤的扩散转移,直接蔓延 转移 淋巴道转移 血道转移 种植性转移或播种,细胞倍增与化疗,快速增殖： 增殖比例高，倍增时间短化疗敏感 增长缓慢： 非增殖细胞比

16、例高（G0）化疗不敏感 等比例杀伤规则 标准剂量的化疗永远以固定比例杀伤肿瘤细胞,癌细胞的特性,自主性（自律性） 持续性生长而不受周围组织细胞约束，相对周围细胞的独立性 间变（退行性变） 肿瘤细胞缺乏分化状态 转移性 从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到其它部位继续生长，有播散到其他组织的倾向,肿瘤细胞为什么会转移？,癌细胞之间粘附性降低，易脱落 癌细胞缺乏正常细胞之间形成组织的亲和力 癌细胞在转移过程中可分泌化学物质保护自身 癌细胞有新生血管形成能力提供自身血供和营养,实体肿瘤临床特点,恶性肿瘤的一般症状,压迫症状 破坏症状 消耗症状 神经内分泌症状：巨人症等 转移灶症状,肿瘤诊断,注意体征，早期诊断 C 大便性状的改变 A 经久不愈的咽喉疼痛 U