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1、疼痛的中枢机制,一、躯体痛觉的初级整合脊髓背角,The Primary integration of somatic painthe Dorsal Horn of Spinal Cord,（一）伤害性感受器传入末梢与背角浅层细胞有突触联系,Rexed把脊髓分为10层（Laminae）。其中IVII层和X层与感觉传入有关。,终止在脊髓的感觉传入纤维,层（Lamina） -， A -， ， C- A- -,III Afiber IV V,I A fiber V X,C fiber II,痛的脊髓机制 脊 髓 结 构,I 层位于脊髓最 背侧，是 由薄薄的 一 层大细胞组成，接受A纤维伤害性传入.,I
2、I 层也叫“胶状质” （substantia gelatinosa）, 接受C纤维伤害性传入,II层,很多细胞是抑制性中间神经元，少数细胞是兴奋性中间神经元. 该区域可以控制背角其它层之间的联系。, 氨基丁酸（ -aminobutyric acid ，GABA ) 神经元 . GABA 是中枢神经系统主要的抑制性神经递质.,III-IV接受A 纤维非伤害性传入,Postganglionic sympathetic neuron,交感源性神经病理痛 A纤维末梢突触可以生长入背角层,一些V 层细胞既接受 A纤维非伤害性传入也接受 A纤维伤害性传入,（二）脊髓背角投射神经元的类型,1.特异伤害性感受
3、神经元 ( Nociceptive Specific neurons ，NS)主要分布在背角I，层，少量在层，只对伤害性刺激产生反应（皮肤和内脏传入的A和C纤维）。,NS在分辨感觉的性质中起主导作用,2.非特异伤害性感受神经元 -广动力神经元（Wide dynamic range neurons ，WDR）广泛分布在背角层，在第V层最为集中，在I、X、和层也有零星分布，能对伤害性刺激和非伤害性刺激产生反应。,这类神经元具有如下特点：可被多种刺激激活，其反应型式依赖于刺激强度。 刺激外周传入神经可以由A纤维兴奋引起的早反应，以及随后由C纤维兴奋引起的的迟反应。重复刺激C纤维可以引起“wind-u
4、p”现象。 非特异伤害性感受神经元在痛强度分辨中起重要的作用。,WDR神经元的外周感受野变异大，而且感受野常呈同心圆式.,非伤害性和 伤害性刺激,伤害性刺激,抑制区,WDR神经元的会聚现象.,相邻神经元向WDR发放兴奋性和抑制性冲动,由WDR整合后将冲动传入上位中枢.,皮肤和内脏传入在WDR神经元的会聚可能就是产生牵涉性痛(referred pain)的原因。,3. 低阈值神经元（Low threshold neurons，LT):分布在背角IIIIV层，只对非伤害性刺激产生反应,中枢神经系统怎样判断一个刺激为疼痛?,一个可能的理论是：疼痛是由I 层和 V 层的细胞共同传递信号的结果。,V层的
5、细胞提供刺激定位的细节， I 层细胞区分该刺激是否是疼痛性的。,WDR,NS,A,如果I层细胞并未被激活，V层的细胞提供刺激类型和定位的信息就被中枢判断为非伤害性的 。,WDR,A,如果I层细胞被激活，刺激就被中枢判断为疼痛。,WDR,NS,NS,C,A,III A纤维 IV V,I A纤维 V X,伤害性C纤维 II,痛的脊髓机制 脊髓背角神经元,投射神经元 非伤害性神经元(Low Threshold) 特异伤害性感受神经元(Noxious Specific) 非特异伤害性感受神经元(Wide Dynamic Range),中间神经元 兴奋性 抑制性,伤害性感受神经元的类型,(三)P物质和兴
6、奋性氨基酸介导伤害性初级传入向背角传递,1. P物质(SP) SP 纤维- SP 受体-,痛的脊髓机制 伤害性初级传入递质(SP),P物质及其受体 SP是速激肽(Neurokinin)家族一员，11肽组成 家族成员 受体 SP NK-1 NKA NK-2 NKB NK-3 神经肽K 神经肽Y,痛的脊髓机制 伤害性初级传入递质(SP),将选择性兴奋C纤维 的辣椒素作用于外周 神经,可在C纤维终止 的背角第层诱发SP 的释放.,2.谷氨酸,生理与病理状态下刺激与反应的关系,二、疼痛过敏的脊髓整合,（一） “Wind up”“紧发条”现象： 用兴奋C纤维的阈上强度反复刺激外周初级感觉神经或末梢，逐渐
7、出现后角神经元兴奋性增加，后角神经元反应的阈值降低、反应增大，感受野扩大等 。,（二）Wind-up 现象的机理尚不清楚，至少与初级传入末梢释放谷氨酸（Glu）和P物质（SP）的相互作用有关。,非伤害性刺激 伤害性刺激,A纤维,Glu,非NMDA受体,C纤维,SP+Glu,+NMDA 受体,非NMDA受体+,NK1受体,在生理条件下，非伤害性刺激激活A类纤维，引起Glu释放，通过非NMDA受体，诱导后角神经元产生主要由非NMDA受体介导的EPSP；,SP,当用兴奋C类纤维的强度重复刺激外周初级感觉神经，引起Glu和SP在脊髓同时释放，激活突触后神经元的配体门控离子通道，特别是NMDA受体，触发
8、Ca2+内流。,SP,SP,Ca2+,=,NO,NOS,三、伤害性信息在脊髓背角的编码与调控,初级传入信息的空间和时间转换主要发生在初级感觉神经元与后角投射神经元之间，并受多种因素的影响。,不同类型的初级传入可会聚在同一后角神经元上,同时单一的初级传入又可能同时激活不同类型的投射神经元,1.伤害性信息在脊髓背角的编码与调控.,WDR,NS,LT,WDR,广动力神经元,2.脑细胞所感受到的不同事件，可能在很大程度上依赖于同时激活的不同类型后角投射神经元的比例和各类神经元的联合活动。,WDR,NS,NS,A,C,痛的脊髓机制 伤害性信息在脊髓背角的编码,伤害性辐射热刺激 WDR NS 温度感受神经
9、元 针刺 WDR NS 低阈值神经元,痛的脊髓机制 伤害性信息在脊髓背角的编码,被两类不同刺激激活的WDR、LT和NS神经元的不同比例或它们的联合活动，是区别热痛和针刺痛不同感觉性质的必需条件。,3. WDR神经元的数量,刺激痛阈,许多WDR神经元被激活,疼痛强度的分辨,4.伤害性和非伤害性信息的时间总和,冲动频率,刺激强度,疼痛强度的分辨,伤害性刺激引起原癌基因在痛觉通路中的表达,存在于神经细胞内的一些即刻早期原癌基因如c-fos和c-jun参与神经细胞内痛觉信息的传递。 这在方法学上增加了跨突触多级神经元通路研究的新手段。,伤害性刺激引起大鼠Fos免疫阳性反应的细胞主要集中在背角的I、和V
10、层，而非伤害性传入终末的、层很少有标记细胞.,四 伤害性信息传递的脊髓节段性调节 （一）Melzack (1965) :闸门控制学说The Gate Control Theory. .,无髓鞘的初级传入细纤维 有髓鞘的初级传入粗纤维 背角投射神经元（T细胞） 胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）,A和C传入均可激活T细胞活动，但对SG细胞的作用相反，A传入兴奋SG细胞，C传入抑制SG细胞的活动。,问题：疼痛传递有闸门吗？如何关闭闸门？,关节炎的病人，按揉关节可以缓解疼痛。 颈椎病的患者，经皮神经电刺激可以镇痛。 癌症痛的患者，脊髓电刺激（背柱刺激）可以镇痛。,组织损伤引起C纤维的紧张性活动使闸门
11、打开。,轻揉皮肤等刺激兴奋A纤维传入，导致SG细胞发生兴奋而关闭闸门。,痛的脊髓机制 闸门控制学说（1965）,闸门控制学说的核心：脊髓节段性调制，中间SG神经元起着关键的闸门作用。 节段性调制的神经网络：由初级传入的A和C纤维、背角投射神经元（T细胞）和胶质区抑制性中间神经元（SG细胞）组成。,改进的闸门学说: “闸门”也受脑干下行冲动的调制。,改进 闸 门 控 制 学 说,-,+,-,（二）阿片肽（Opioid Peptides ） 能神经元在脊髓节段性痛调制中起重要作用,1973年证明吗啡是通过与神经细胞的特异膜受体结合而发挥生理作用。 1975年发现了脑内的内源性阿片肽。从此开始了阿片
12、肽作为痛觉信息加工的神经递质研究的新纪元。,受体G-蛋白偶联受体. 1. Mu () 受体 2. Delta () 受体 3. Kappa ()受体 型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。,Beta-endorphin Leucine-enkephalin Methionine-enkephalin Dynorphin A Dynorphin B Endomorphin-1 Endomorphin-2, ,4000 ,15000 , =,阿黑皮素系统 脑啡肽系统 强啡肽系统 受体-内吗啡 -内啡肽 受体-脑啡肽 -内啡肽 受体-强啡肽, -内啡肽,ACTH,内阿片肽,受
13、体,型阿片受体存在于C传入纤维的突触前末梢和后角神经元的突触后膜。 脊髓椎管内微量注入吗啡或阿片肽可以通过突触前和突触后抑制机制产生镇痛。,阿片肽通过减少钙离子内流，使DRG神经元动作电位的时程变短，对初级传入末梢也可产生相似的作用，使递质释放减少，产生突触前抑制。,阿片肽增加背角神经元的钾电导，使膜超极化，产生突触后抑制，从而降低伤害性感觉传入引起的背角神经元的EPSP的幅度。,未发现阿片肽能轴突与初级传入C末梢存在轴-轴型突触。 通过非突触方式经“容积传递”弥散到突触前末捎上,+,-,-,痛的脊髓机制 伤害性初级传入在脊髓的调制,五、伤害性信息的上行传导径路.,STT: 脊丘束 SRT:
14、脊网束 SMT: 脊-中脑束 SCT: 脊颈束 PSDC:背柱突触后纤维束,伤害性信息的上行传导径路,脊丘束（STT）是一条重要通路 脊网束（SRT） 脊-中脑束（SMT） 脊颈束（SCT） 背柱突触后纤维束（PSDC）,（一）脊丘束（STT）是一条重要通路 组成：后角非伤害性感受、特异伤害性感受和非特异伤害性感受神经元的轴突 递质：SP、ENK（脑啡肽）、VIP、CCK、CGRP、5-HT、强啡肽、甘丙肽等,投射： 丘脑腹后外侧核（VPL）、 丘脑腹后复合体（PO）、 内髓板核群（CL、pf）、 中线下核（submedian）,痛的脊髓机制 伤害性信息的上行传导径路,脊网束（SRT） 组成：
15、SRT由、VIII、X和少量I层的神经元轴突，外周皮肤、肌肉、关节、骨膜和内脏广泛的传入会聚于脊网束神经元 投射：延脑和桥脑网状结构,（二）痛/温度觉传导通路和触觉/本体感觉传导通路的区别.,脊髓丘脑束,背柱-内侧丘系,1 环层小体：属快适应感受器，感受野大。 主要对触动和吹动，尤其是振动皮肤的刺激进行编码。环层小体是一个约1mm直径的洋葱样多层囊样的结构，位于真皮深处，插入囊内的A纤维是真正的感受器结构。,2 Meissner触觉小体：属快适应感受器，感受野小。 主要对刺激强度的变化率进行编码。 Meissner小体位于皮肤的表皮下，也有一个小囊，伸入其中的A纤维末梢是真正的感受器结构，当Meissner小体上方皮肤的小区域变形时，就可受到刺激，故其感受野小而且边界清楚。,终强度相同但增加速度不同的刺激 Meissner触觉小体 速度增加快 速度增加慢 动作电位频率高 动作电位频率低,当手被物体戳到时，或用手指抚摸粗糙物体时，皮肤发生变形很快，这时感受器可很好发挥作用，这种感受皮肤变形速度的意义尤其是在识别盲文时可充分显现出来。 Meissner小体也可感
