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1、植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则 目 录一、 前言.4二、 适用范围.4三、 基本要求.5（一） 技术资料.5（二） 风险管理.7（三） 注册产品标准.8（四） 性能指标和特性.9（五） 生物效应.13（六） 对非离子电磁辐射的防护.13（七） 抵抗外界干扰的能力.13（八） 软件15（九） 硬件可靠性.16（十） 动物试验.17（十一） 临床证据17（十二） 随机文件19（十三） 包装.20（十四） 电池.24（十五） 货架有效期.25四、 名词解释.26五、 参考文献.26六、 起草单位.27七、 附录.27 附录I： 风险管理.27 附录II： 生物效应.31 附录III：对非离
2、子电磁辐射的防护.35 附录IV： 软件.61 附录V： 动物试验.71 附录VI： 临床证据.75植入式心脏起搏器产品注册技术审查指导原则一、前言本指导原则是对植入式心脏起搏器的一般性要求，制造商应依据其具体产品的特性对注册资料内容进行充实和细化，并依据具体产品的特性判断指导原则中的具体内容是否适用。用于在特殊临床情况下使用的植入式心脏起搏器，可以不完全适用本指导原则的要求。但是制造商需要在技术文件中说明产品的特征及不适用的理由，并提供相应的证明资料证明其安全和有效性（包括非临床试验及临床试验等相关资料）。本指导原则是对制造商和审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为
3、法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。在本指导原则中将植入式心脏起搏器简称为起搏器。二、适用范围本指导原则适用于治疗心动过缓、改善心功能等治疗的植入式心脏起搏器。本原则不适用于单纯性的植入式心脏复律除颤器，但是对具有感知和起搏功能的植入式心脏复律除颤器本指导原则的内容可供参考。原则中提及的植入式心脏起搏器是指其脉冲发生器部分，不包括电极导线及附件（密
4、封塞、转矩扳手、引导器、引导钢丝等）的要求。三、基本要求（一）技术资料 制造商需要提供关于植入式心脏起搏器的技术说明文件，至少包括以下对产品技术特征的说明。对同一注册单元申报的多个型号产品可以提交不同型号技术特征的对比表，也可提交申报产品与已上市产品的对比信息，说明产品的特点。1.对起搏器的结构、电路及工作特性的描述，包括： 起搏器电路结构图提供起搏脉冲发生器总体框图及各单元模块的电路框图、流程图，简述各模块的功能等 起搏特性：可采用的起搏模式（国际通用标识码）、基本起搏参数 起搏定时电路及时序图 脉冲输出及调控电路：包括输出波形、输出极性、脉冲宽度、输出幅度调控等 感知及调控电路：包括输入网
5、络、放大、频带、滤波电路、感知阈值调控电路等 出厂设置 基本功能特性： 产品必须具有的功能特性，包括：起搏、感知、程控功能；遥测及数据传输功能；电池余量指示功能；安全起搏功能 特殊功能（如有）：如运动适应功能；心室 /心房节律管理功能；核磁（MRI）兼容、远程监护功能等 保护电路：除颤保护电路，抗干扰保护电路，如：滤波电路、奔放保护、起搏模式转换、程控信号识别技术等 物理特性：尺寸、重量等 内腔接口的设计尺寸及允差2. 对起搏器植入材料进行描述，如外壳、接头、黏合剂等。提供材料的种类、成分、注册商标（如有）等信息。3. 说明电池的特征，包括： 电池类型 电池标称电压、电池总容量、可用容量、设计
6、容量 电池参数：起始电压与内阻、放电终了电压与内阻、更换指示时对应的电压及剩余电能 不同放电条件下电池放电特征曲线 适应的温度范围4.提供对关键元器件的规格和来源的描述，包括电路芯片、绝缘引出端子、数控及通讯芯片、存储器、传感器等关键电子元器件。5. 说明起搏器的货架有效期。 6. 提交产品包装及灭菌方法的选择依据。7. 说明产品的适应证和禁忌证，（建议参考中华心律失常学杂志关于植入型心脏起搏器的适应证及起搏方式选择的建议）。（二） 风险管理植入式心脏起搏器，作为风险等级高的有源植入式医疗器械，风险管理对保证器械的安全有效是至关重要的。制造商应在起搏器的研制阶段，对产品的有关可能的危害及产生的
7、风险进行估计和评价，并有针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施，对所有剩余风险进行评价，达到可接受的水平。1. 对于各种可能的危险，应建立有关危险控制和伤害可能性评估、设计分析和试验研究的文件。制造商应参照YY/T 0316-2008建立植入式心脏起搏器风险管理文档，风险管理文档应包括：l 风险管理可接受度准则l 风险管理计划l 风险管理报告2. 风险管理活动要求应贯穿于植入式心脏起搏器的整个生命周期，因此，并非只有在产品上市前需要考虑风险管理，对于上市后的产品，仍然需要进行生产和生产后的风险管理，制造商至少要建立以下程序文件来保证风险管理的持续性：l 不合格品控制程序l 设计或者工程变
8、更控制程序l 市场监督和反馈处理程序，以便从不同来源收集信息如使用者、服务人员、培训人员、事故报告和顾客反馈l 纠正和预防措施程序起搏器上市后制造商对起搏器风险管理程序及内容进行的任何更改都需要形成文件。3. 与起搏器相关的具体风险管理内容见附录I 。（三）注册产品标准我国现行有效的植入式心脏起搏器的标准是GB 16174.1，但是GB 16174.1等同采用的国际标准ISO 5841-1已经由ISO 14708.2替代，因此本指导原则编制时同时参考了ISO 14708.1和ISO14708.2中相关的内容。制造商可以在注册产品标准中仅引用GB 16174.1。对于指导原则中要求符合的GB 1
9、6174.1之外的试验要求，如需要增加到注册产品标准中的将会在本指导原则中明确注明。1. 与植入式心脏起搏器相关的主要国标和行标有：l GB 16174.1 心脏起搏器 第1部分：植入式心脏起搏器l YY/T 0491 植入式心脏起搏器用小截面连接器l GB/T 16886系列标准l GB/T 19633 最终灭菌的医疗器械的包装2. 注册产品标准应当包括以下内容：l 起搏器物理特性和结构的描述l 起搏器的基本电性能指标和基本功能，参见（四）l 起搏器直接接触人体的植入材料的说明，包括涂层（若有）l 起搏模式、出厂设置、货架有效期l 软件名称及版本l 与灭菌相关的要求和试验方法l 在本指导原则
10、中建议增加到产品标准中的其他内容（四）性能指标和特性1. 电性能参数 基本电性能指标，主要包括：l 起搏模式l 脉幅(V)l 脉宽(ms)l 基本脉冲频率(ppm)、磁频率、干扰转复频率l 感知灵敏度(mV)l 不应期(ms)l 逸搏间期(ms)l 输入阻抗()l 房室间期AVI(ms) l 室后房不应期PVARPl 空白期(ms)l 上限跟踪频率(双腔) ，文氏点频率 基本功能，主要包括：l 电池余量指示 l 噪声转换l 除颤保护l 防奔放 l 停振防护功能 l 磁铁反应l 紧急起搏模式l 程控与遥测l PMT抑制功能制造商应当对起搏器的基本电性能指标和基本功能进行测试。测试时需对每一种电性
11、能指标的最小值、中间值和最高值进行测试。对于双腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都应进行测试。测试需要在372温度环境下进行，连接一个5001%欧姆的负载，并设置为制造商推荐的标准设置。基本电性能指标和基本功能指标是必须进行测试的。制造商需对负荷、温度和电池电量最坏组合条件下的电性能指标进行测试分析。 特殊功能，例如：l 运动适应功能l 心室 /心房节律管理功能l 远程监护功能等l 其他特殊功能对制造商标称的起搏器特定的附加功能和特性参数进行验证试验是制造商的责任。制造商需对标称的特殊功能按照其规范的试验要求和方法进行，并在申报时提供相关资料和结果。2. 标记 脉冲发生器的标记必须符合GB16
12、174.1中4.6.1的要求，永久性的、清晰的标注制造商的名称、地址、型号、序列号、最主要起搏模式（见GB16174.1的附录A）以及下列内容：如果有一个以上输入/输出连接器端 口，则每个连接器应根据下列内容识别：l 心室端口标记“V”l 心房端口标记“A”l 如适用，标记“S”确认感知端口 脉冲发生器的无损伤识别：必须符合GB16174.1的4.6.2的要求。3. 连接器 起搏器采用的IS-1连接器应符合YY/T 0491标准的要求。如采用非IS-1的特殊连接器，制造商应提交对该连接器的设计参数、尺寸的详细描述，并且应制定对该特殊连接器的技术指标要求和试验方法，需要同时提交对试验方法的验证资
13、料。 密封性：制造商应说明连接器密封的原理，提供模拟实际使用条件下对连接器密封性和防腐蚀性的验证资料。4. 对环境影响的防护应确保起搏器在正常操作、运输、存储和临床使用的环境条件下能够达到制造商标称的技术指标。1 对环境应力的防护要求应按照GB16174.1中5.1.2、5.2.2、5.3.2规定的方法对起搏器进行振动试验、冲击试验、温度循环试验。完成测试程序并重新激活植入式脉冲发生器后，植入式脉冲发生器的参数（见GB16174.1中4.4.5h）1）6）的要求）应与制造商标称的数值一致。2 避免因大气压变化造成的损坏起搏器的构造应能够承受运输期间或正常使用期间可能发生的气压上的变化。制造商应提供相关的设计分析和评估的试验研究资料，包括试验规程和试验方法，以此确认是否符
