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1、 生产线清洁验证方案 片剂生产线清洁验证方案（2010年）编号：SVP-QJ-001-01制 定 人：制定日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日批 准 人：批准日期： 年 月 日人员会签表一、概述固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-15
2、0高效包衣机、STP-ZB35B压片机。片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。二、验证目的设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发
3、生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。三、 验证人员与职责：四、验证的安排进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已进行验证和考察。本验证方案以拉米夫定为主要检测对象，在设备生产100mg拉米夫定片产品结束后，进行清洁验证。
4、验证次数为连续生产3批，每批清洁后，均按本验证方案进行验证。三批验证产品的批号为：091101、091102、091103。具体生产时间为2009年11月13日091101批产品进行投料生产， 2009年11月16日091102批产品进行投料生产， 2009年11月21日091103批产品进行投料生产。全部生产过程预计在2009年11月28日完成。具体验证工作时间如下：时 间工作内容2009年11月5日至11月12日验证方案的制定、会审、批准2009年11月13日至11月27日验证的具体实施，三批产品的生产和样品的检验。2009年11月27日至10月28日验证数据的统计分析、完成验证报告五、验
5、证的方法1.设备的清洁按照设备相应的清洁规程对设备进行清洁。2.验证的关键部位清洁验证中应对设备关键部位的微生物限度和化学残留进行检查。关键部位即设备上与物料接触最多，且最不容易清洁的部位，多选择设备或容器的边角。关键部位的选取应具有代表性。生产片剂所用设备的关键部位如下表：设备名称关键部位HLSG-200高效湿法制粒机搅拌桨、切割刀、槽内壁、出料口YK-160 C摇摆式颗粒机料斗内壁和摇摆滚轴CT-C-热风循环烘箱烘盘HD-800三维运动混合机料筒内壁和进、出料口STP-ZB35B压片机料斗、刮粉器、上冲、中模及下冲表面BG-150高效包衣机包衣滚筒内壁和喷枪3.验证项目3.1外观检查3.2
6、微生物限度检查3.3样品化学残留量检查4.取样方法4.1 微生物限度检查取样方法（棉签擦拭法）4.1.1取样部位取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4个取样点，每个取样点取25cm2，每个部位取样面积为100cm2 。4.1.2取样方法用无菌的镊子分别取4个润有无菌生理盐水的无菌棉签，擦拭设备每个取样部位的4个取样点，每个取样点取25cm2。4.1.3样品处理将取样后的4个棉签放入无菌的100ml具塞三角烧瓶中，加20ml无菌生理盐水，用超声波洗涤2分钟，制得供试品溶液。4.2 样品化学残留量检查取样方法（棉签擦拭法）化学残留取样在微生物取样之后进行，应与微生物检验取样
7、在相同关键部位不同取样点取样。4.2.1取样部位取样部位为与物料接触最多及最不容易清洁的关键部位，每个部位取4个取样点，每个取样点取25cm2。4.2.2取样方法用无菌的镊子分别取润有纯化水的无菌棉签擦拭本设备每个取样部位的4个取样点，每个取样点取25cm2。4.2.3样品处理用流动相将4个棉签上的样品溶出后混匀并定容至50ml摇匀作为供试品溶液。5.检验方法：5.1微生物限度检查：按微生物限度检查操作规程检查，每个关键部位的供试品溶液共接种5个培养皿，每皿0.2ml。平均每个棉签菌落数=（菌落数总和总体积）/4。5.2化学残留检测方法：照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测
8、定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.025mol/L的乙酸胺溶液（取乙酸胺1.9g，加水溶解并稀释至1000ml，用冰醋酸调pH至3.8）（5:95）为流动相；柱温为35，检测波长为277nm；理论板数按拉米夫定峰计算应不低于2000，拉米夫定峰与相邻峰的分离度应符合规定。测定法 将供试品溶液摇匀，滤过，精密量取续滤液20l注入液相色谱仪，记录色谱图。另取拉米夫定对照品适量，精密称定，定量稀释成每1ml中含拉米夫定25g的溶液摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。6.判断标准6.1外观检查判断标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。6.2.
9、棉签擦拭法判断标准：6.2.1微生物限度检查判断标准： 微生物数100个/（每个棉签）25cm26.2.2样品化学残留量检查判断标准：拉米夫定残留量浓度 19.1ug/25 cm2六、样品化学残留量的计算1工艺设备中直接接触药品的部位总表面积(cm2) 设备名称高效湿法制粒机摇摆式颗粒机热风循环烘箱多向运动混合机旋转式压片机高效包衣机表面积2220058755746005240086001185402 直接接触药品的部位总表面积为各设备直接接触药品的部位表面积之和，为782215cm2。3.采用上一产品对下一产品污染不超过百万分之十为考核指标，该产品生产批量为30万片（99kg），按下式计算每
10、个棉签（擦拭面积为25 cm2）中化学残留允许的残留量： 10 10-6批量（g）25 cm2理论每个棉签拉米夫定残留量- 直接接触药品的部位总表面积（cm2） 10 10-6 99 ug 109 25 cm2 = - = 31.6ug/25 cm2782215 cm24.根据取样回收率实验结果，清洁验证过程中，取样检测后每个棉签允许拉米夫定残留量应为理论每个棉签拉米夫定残留量取样回收率。取样回收率实验结果为60.6%。实际检测每个棉签拉米夫定残留量 31.6ug/25 cm260.6% =19.1 ug/25 cm2七、验证的实施1.HLSG-200型高效湿法制粒机1.1.设备简介及验证的关
11、键部位高效湿法制粒机主要用于将固体粉料或膏状体，加入适量粘合剂混合搅拌制成软材。本设备清洁验证的关键部位为搅拌桨、切割刀、槽内壁、及出料口。1.2.验证的方法产品生产结束后，按照HLSG-200高效湿法制粒机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。1.3 验证项目1.3.1 外观检查1.3.2 微生物限度检查1.3.3化学残留量检查1.4判断标准1.4.1外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。1.4.2微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数100个/棉签；1.4.3化学残留量检
12、查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；1.5检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕微生物限度微生物数100个/棉签搅拌桨 个/棉签 个/棉签 个/棉签切割刀 个/棉签 个/棉签 个/棉签槽内壁 个/棉签 个/棉签 个/棉签出料口 个/棉签 个/棉签 个/棉签化学残留残留量19.1 ug/25 cm2搅拌桨切割刀槽内壁出料口取样人： 取样时间： 检验人： 检验周期： 1.6验证结果总结意见：总结人： 总结时间： 2.YK-160摇摆式颗粒机2.1.设备简介及验证的关键部位摇摆式颗粒机主要用于将软材或干颗粒通过摇摆滚轴
13、挤压制成颗粒。本设备清洁验证的关键部位为料斗内壁和摇摆滚轴。2.2.验证的方法产品生产结束后，按照YK-160摇摆式颗粒机清洁规程对本设备进行清洁。清洁的大致方法是：先用饮水用清洗，然后用纯化水擦拭至洁净，最后蘸取75乙醇擦拭消毒。本设备取样采用棉签擦拭法。2.3 验证项目2.3.1外观检查2.3.2微生物限度检查2.3.3化学残留量检查2.4判断标准2.4.1外观检查标准：目测检查无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕。2.4.2微生物限度检查标准：棉签取样法：微生物数100个/棉签；2.4.3残留量检查标准：棉签取样法：拉米夫定最大允许残留量19.1 ug/25 cm2；2.5检测结果（检验原始记录见附件）批 号验证项目外 观无可见的污染物或油迹、粉痕等污染痕微生物限度微生物数100个/棉签料斗内壁 个/棉签 个/棉签 个/棉签
