从营养基因组学看膳食与健康-谌小立(精)

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1、在人类健康和疾病病理学发展早期,营养对健康具 有重要作用,而在疾病病理学发展中后期则主要靠药物 治疗来恢复健康 1。所以膳食对人类健康的作用更值得 关注。随着分子生物学的发展,生物活性膳食成分对健 康的影响研究也深入到基因水平,进入了营养基因组学 阶段,这有利于科学揭示膳食与健康的关系。营养基因 组学是研究营养素和植物化学成分对人体基因的转录、 翻译表达的影响以及代谢机制的科学。它主要从分子水 平和人群水平研究膳食营养与基因的相互作用及其对人 类健康的影响。通过研究最终将建立基于个体基因组结 构特征的膳食干预方法和营养保健手段,提出更具个体 化的营养策略 2,进而从营养学的角度而不是从药物学的

2、角度,有效地预防疾病和促进健康。1膳食与健康膳食对人类健康非常重要,膳食的质和量是人类健康和疾病的一个关键决定因素 3。膳食中存在大量生物 活性成分,它们都能在一定程度上促进健康。如表1所 示,大量生物活性膳食成分(尤其是蔬菜和水果中都 能预防癌症和其它疾病的发生,促进健康。如叶酸有助 于预防肝癌和心血管疾病(CVD等,白藜芦醇有助于 防止乳腺癌,吲哚-3-甲醇能预防结肠癌 3,番茄红素 能预防前列腺癌和乳腺癌等。从营养基因组学看膳食与健康谌小立,赵国华(西南大学食品科学学院, 重庆400716作者简介:谌小立(1983 ,男,重庆人,在读硕士研究生,研究方向:食品科学。通讯作者:赵国华摘 要

3、 :本文从营养基因组学的角度综述了膳食与健康的关系。 许多生物活性膳食成分能通过影响基因表达来 脱毒, 预防炎症、 慢性疾病和癌症等, 极大地促进人类健康。 当然, 营养基因组学的发展还不成熟, 需要大力研究 来最终实现基于个体基因型的营养策略, 从而用膳食调整来促进居民健康。关键词:膳食;健康;营养基因组学;癌症;基因 表 1膳食中大量存在的生物活性成分 4类别生物活性成分膳食来源 类别 生物活性成分 膳食来源 VD 乳制品 类胡萝卜素番茄红素 番茄 叶酸蔬菜 叶黄素 深绿色蔬菜 维生素VA 蔬菜 -胡萝卜素 橙黄色蔬菜 VE 植物油 异硫氰酸盐类异硫氰酸丙烯酯 卷心菜 VC 蔬菜、 水果

4、异硫氰酸苄酯 十字花科植物 钙乳制品、 蔬菜 莱菔硫烷 花茎甘蓝 矿物质硒 谷物、 肉、 鱼 吲哚类 吲哚-3-甲醇 十字花科蔬菜 锌 肉、 蔬菜 一帖类 D-柠檬烯 柑橘属水果油 染料木黄酮 大豆、 豆制品 D-香芹酮 香菜籽油白藜芦醇葡萄、 红葡萄酒 酚酸类 姜黄姜黄、 咖喱食品、 芥菜 黄酮类槲皮素 蔬菜、 水果 咖啡酸 水果、 咖啡豆、 大豆红橘素 柑橘属水果阿魏酸水果、 大豆 儿茶素绿茶 叶原酸 水果、 咖啡豆、 大豆有机硫炳丙基硫 葱属蔬菜 叶绿素 叶绿素 绿色蔬菜 二烯丙基硫化物大蒜叶绿酸绿色蔬菜中 国 食 物 与 营 养 Food and Nutrition in ChinaN

5、o.6,20082008年第 6期2营养与基因组研究2.1营养素对基因组稳定性的影响许多生物活性成分(如硒、锌、砷、V A 、V B 6、VC12、叶酸、胆碱、多酚、染料木黄酮都会影响DNA 甲基化作用 5。一些生物活性成分影响DNA甲基化的 具体部位如表2,而这些基因编码的改变都与肿瘤发生 有关。如,叶酸/甲基缺乏的膳食会影响p53基因编码区 的甲基化状态,并进而改变p53基因的转录,从而诱导 肝癌 6。原癌基因c-myc表达增加则会增加肿瘤的发生 率 3。锌缺乏会减少对S-腺苷甲硫氨酸(SAM中的甲 基的利用,并导致大鼠肝中基因组DNA低甲基化 3。长 期给予大鼠甲硫氨酸和胆碱缺乏的膳食导

6、致肝DNA整体 低甲基化和自发性肿瘤形成 5。表 2一些生物活性食品成分对 DNA 甲基化的影响 6基因 甲基化改变 原因 部位 基因 甲基化改变 原因 部位 c-myc 低甲基化 胆碱缺乏 启动子 p53低甲基化 叶酸/甲基缺乏 编码区 c-myc 低甲基化 砷暴露 启动子 p53低甲基化 硒缺乏 启动子 c-myc 低甲基化 甲基缺乏 编码区 c-fos 低甲基化 甲基缺乏 编码区 P16INK4A 超甲基化 叶酸缺乏 启动子 c-Ha-ras 低甲基化 甲基缺乏 编码区 H-钙粘蛋白 超甲基化 叶酸缺乏 5 序列 ER 超甲基化 纤维不足 启动子许多生物活性成分除了能够影响DNA甲基化外

7、,还 能够通过其它方式影响基因组稳定性。VC和VE的缺乏 导致DNA氧化和染色体损伤。VC抑制鸟嘌呤核苷碱基 的氧化修饰。VE是有效的脂质过氧化自由基清除剂, 抑制活性氧簇(R O S 导致D N A 单链断裂。烟酸对 DNA 修复起重要作用,对维持基因组完整性很关键。 VD能通过抑制脂质体铁离子依赖的脂质过氧化反应, 防止DNA双链断裂。另外,VD的补充可减少二乙基亚 硝胺诱导的大鼠肝细胞染色体畸变 3。草莓类植物成分 (如黄酮类和花青素能预防致癌途径中某些点的基因 组不稳定性,是潜在的抗癌剂 7。2.2营养素对基因表达的影响许多营养素成分(如脂肪酸 8-9、蛋白质、维生 素、黄酮类、吲哚、

8、异硫氰酸盐、-葡聚糖、香菇多 糖、丁酸及胃肠道菌群发酵形成的其它化合物等还能 直接影响特异基因表达。所以某些营养素的缺乏都能通 过改变基因表达来导致慢性疾病或肿瘤(如心血管疾 病、糖尿病、肥胖症 8、肝癌、肺癌 3的发生。 核因子B(NF-B活化可增加NF-B调节基 因的转录,从而导致大量促炎症反应细胞因子的表达, 如白介素1(IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子、环氧化酶-2 (COX-2、前列腺素E2(PGE2等。-3脂肪酸有 抗炎效果,抑制IL-1、IL-6和TNF。-3脂肪酸中 二十碳五烯酸(EPA和二十二碳六烯酸(DHA抑制 炎症基因IL-1mRNA的转录。而炎症是许多慢性疾病 (如CV

9、D、糖尿病、癌症的基础,所以摄入-3脂肪 酸对健康很有好处,尤其对5-脂肪氧化酶(5-LO遗传 变异个体,AA和亚油酸(LA增加遗传变异个体CVD 的危险性,而EPA和DHA 的膳食摄入可抑制导致动脉 粥样硬化的白细胞三烯介导的炎症反应来减少其危险 性 8。不饱和脂肪酸对过氧化物酶体增生物激活受体 (PPAR亲和力高 9,PPAR被脂肪酸激活后,PPAR/ RXR异源二聚体结合到DNA响应元件(PPRE上改变 基因转录,其中PPAR在脂类氧化和炎症中起重要作 用,而PPAR涉及脂肪细胞分化、葡萄糖和脂类贮藏 以及炎症,它们都与CVD危险性相关。VD通过下调原癌基因c-myc表达并上调癌分化基因

10、 c-fos和c-jun的表达来抗癌。此外VD和VE通过上调c-fos 和c-jun的表达对H2O2和紫外线辐射引起的DNA损伤有保 护作用 3。槲皮素在相当低浓度下就能抑制COX-2mRNA的转 录,从而预防炎症。酚类化合物(如染料木黄酮、表没 食子儿茶素-3-没食子酸酯通过抑制细胞周期依赖性蛋 白激酶(cyclin-dependentkinases,CDK4、CDK2、 细胞周期蛋白D l 和细胞周期蛋白E并诱导C D K 抑制剂 (p21和p27基因,导致细胞周期停滞。异硫氰酸盐也 能够诱导p2l的表达来抑制细胞增殖。此外,凋亡可清 除有害的和突变的细胞,对癌症的抵抗非常有效。硒、 表没

11、食子儿茶素-3-没食子酸酯、苯乙基异硫氰酸盐、视 黄酸、莱菔硫烷、姜黄、芹菜苷配基、槲皮素和白藜芦 醇等许多膳食成分都能通过诱导凋亡来预防癌症。它们 通常诱发氧化应激来减量调节抗细胞凋亡基因(如Bcl-2或B c l -x 和增量调节促细胞凋亡基因(如B a x 或 Bak,从而导致细胞凋亡。谌小立等:从营养基因组学看膳食与健康 572.3营养素 -营养素相互作用对基因表达的影响 当单独给予低剂量的9-顺式视黄酸和VD3不能阻止 乳腺癌,但同时给予则有效。此相互作用的机制还不清 楚,可能涉及R A R 、R X R 与V D R 结合来调节细胞增 殖、分化和/或凋亡基因的表达。低剂量的S-烯丙

12、基半 胱氨酸和番茄红素联合能在比单独给予更低的剂量下抑 制N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍诱导胃癌的发生,主要是 通过降低Bcl-2/Bax比率并增量调节Bim等来诱导癌细 胞凋亡。2.4基因多态性对营养素的影响基因多态性(也叫遗传易感性:基因序列和拷贝数 目改变 5,9也会影响营养素的吸收、代谢和作用位点 (分子靶 4,所以携带特异营养素敏感基因单核苷酸 多态性(SNPs的个体可能对某些营养素有特别的需 求,他们可能对膳食营养素过度或过度不敏感,更易或 抵抗某些疾病的发生 3。例如,乳糖基因多态性能够 导致乳糖不耐症 9。亚甲基四氢叶酸还原酶677位密码 子C被T置换,使5,10-亚甲基四氢

13、叶酸到5-亚甲基四氢 叶酸的转化减少,叶酸形成减少。存在此多态性的个体 需要补充更多叶酸。绝经期妇女在摄入低钙膳食时, VD受体基因BB突变型比bb突变型携带者钙吸收量显著 减少。3存在问题及展望3.1存在的主要问题(1虽然营养基因组学技术从传统方法(如North-e r n 印迹杂交、逆转录P C R 、定量实时R C P 发展到 D N A微阵列技术等技术,但是由于D N A 微阵列技术进 行全基因组分析的成本相当高,所以应用还不是特别 广,而膳食是个复杂的体系(不是单一组分,对基因 的影响可能不仅仅限于某个靶,并且即使是单一营养素 还可能作用于多个分子靶,所以传统的检测技术可能是 有偏差

14、的 3。(2食品不是药品,对基因表达模式影 响相对较小 1,不容易检测出来。虽然多数研究采用基 因表达模式改变50%作为显著水平,但非常低量的 mRNA表达改变就有生理学显著性,所以很有可能作出 错误的结论。(3如何将微阵列分析的大量数据转化 成与疾病和健康相联系的准确信息,还有待研究。 3.2展望由于营养基因组学可以最终阐明生物活性膳食成分 的有效性,所以对开发新功能食品(包括新的利于健康 的转基因食品和确定功能食品对特定个体的有效性非常有用。同时也可以实现对基因食品安全性的检测,消 除公众对基因食品的恐惧。DNA微阵列技术的出现使全基因组的分析能够实 现,这能够更准确分析疾病和健康状态基因

15、剖面,对鉴 定特定的分子靶和膳食干预的有效性是非常有利的,并 且此鉴定是基于个体基因型的,所以也可以为最终实现 个体化营养提供一些基础数据。我们希望最终实现通过 膳食预防疾病和促进健康,真正实现“吃出健康”。当 然由于目前存在许多困难,最终目标的实现还需要很漫 长的过程,需要营养学家、生物学家和医学家等长期合 作研究攻克难关。参考文献1AfmanL,M LerM.Nutrigenomics:FromMolecular NutritiontoPreventionofDisease.J.Am.Diet. Assoc.,2006,106(4 :569-576.2蒋与刚,刘静.营养基因组学的研究进展.生理科学进展, 2006,37(1 :22-26.3Liu-StrattonY,RoyS