《【最新word论文】激素抵抗型哮喘发病机制研究进展 【医学专业论文】》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【最新word论文】激素抵抗型哮喘发病机制研究进展 【医学专业论文】（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1激素抵抗型哮喘发病机制研究进展摘要激素抵抗型哮喘是对较大剂量的糖皮质激素治疗反应很差的哮喘。综述了近 5a 来国内外对激素抵抗型哮喘分类，重点从细胞功能、细胞因子、转录调节、热休克蛋白基因调节、自身调节的角度探讨了继发性激素抵抗型哮喘的发病机制。随着对哮喘本质认识的深入，治疗的重点转变为预防和控制气道炎症和气道高反应(AHR)1 。糖皮质激素(简称激素)是强有力的抗炎药物2 。如何充分发挥激素的治疗效应，减少激素的副作用，是临床医生十分重视的问题。激素对哮喘的治疗作用存在很大差异。临床上有一部分哮喘病人对激素治疗产生抵抗，使其治疗比较困难或导致严重的副作用。激素抵抗型(steriod-res
2、istant,SR)哮喘，是指那些用大剂量激素(一般为口服泼尼松 40mgd-1)治疗 1wk(一般为 714d)后，其 1s 用力呼气容积（FEV1)的改善率（实测值预计值）不超过 15的哮喘。如 FEV1 改善率超过 25则为激素敏感型（steriod-sensitive，SS）哮喘。其余为激素依赖性哮喘。与 SS 哮喘相比较，SR 哮喘具有年龄较大、哮喘史长、气道反应性明显增高及夜间发作等特点。研究表明，激素抵抗只限于激素抗炎和免疫调节方面，而与其药物动力学无关，故可能与糖皮质激素受体（GR）异常有关。现一般从发病机制上将 SR 哮喘分为原发性和继发性 2 种。原发性 SR 哮喘原发性
3、SR 哮喘是由原发性 GR 亲和力异常造成的，为激素受体病，因 GR 缺陷常造成胎儿流产、死亡，故较少见，常有家族史。Diana 等3对 1 例 6a 男病儿的单核淋巴细胞激素受体脱氧核糖核酸（DNA）序列研究表明，其染色体 2317 位点第 729 个氨基酸上 A 突变为 D，氨基酸代码 ATT 变为DTT。在分别转染野生型人 GR 与人 GR-I1e729 的 COS-1 细胞株上，其 GR 解离平衡常数（Kd）各是（0.7990.068）nmolL-1 和（1.540.06）nmolL-1（P0.01） 。说明 GR 激素结合区的突变可能是原发性 SR 哮喘的发病原因之一。继发性 SR
4、哮喘继发性 SR 哮喘是由于继发性 GR 缺陷，使 GR 与激素或（和）特异性 DNA 结合部位的亲和力下降等异常所致。其病人易出现柯兴氏综合征的迹象和症状，其清晨血浆皮质醇浓度下降。其发病机制可能为：1 细胞功能异常通过在 SR 哮喘发病机制中可能起作用的细胞如单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等研究表明，T 淋巴细胞起关键作用。Sher 等4研究2发现，哮喘病人不论是 SR 哮喘还是 SS 哮喘，都有 T 淋巴细胞 GR 缺陷，只是 SR哮喘下降的程度比 SS 哮喘明显。大多数 SR 哮喘的 GR 缺陷局限于 T 淋巴细胞，仅极少数不只限于 T 淋巴细胞。Joseph 等5通过几种激素不同浓度
5、时对 SR哮喘和 SS 哮喘中 T 淋巴细胞的作用发现，SR 哮喘中半抑制浓度(IC50)大约是 SS哮喘的 100 倍，且在氢化可的松和布地奈德的治疗中有统计学意义。生理浓度的氢化可的松不能抑制 SR 哮喘中植物凝集素（PHA）诱导的 T 淋巴细胞分化，但对SS 哮喘的 T 淋巴细胞有显著抑制作用，说明内源性氢化可的松可能对抑制 SR 哮喘病人气道炎症无效。也说明，激素抵抗是 T 淋巴细胞在基础水平上仍处于活化状态，使得激素的作用不敏感。孙永昌等6发现泼尼松治疗前 SR 哮喘和 SS哮喘病人血清中可溶性白细胞介素-2 受体(sIL-2R)的水平均显著高于正常对照组(P0001） ，说明哮喘病
6、人外周血 T 淋巴细胞处于活化状态。泼尼松治疗后SS 哮喘中 sIL-2R 水平显著下降，但 SR 哮喘的 sIL-2R 无明显变化。泼尼松对 SR哮喘中 T 淋巴细胞增殖的抑制作用显著低于 SS 哮喘。但氧化苦参碱(oxymatrine）和胸腺免疫抑制物对 T 淋巴细胞增殖的抑制作用在 2 组之间无显著性差异。说明 T 淋巴细胞对激素的反应性降低及由此引起的 T 淋巴细胞持续活化是 SR 哮喘的免疫特点。2 细胞因子调节异常 Jeffey 等7通过在体外培养发现，与正常组相比，SR 哮喘病人的外周血单个核细胞（PBMC）单独培养 24h 后，其 PBMC 中 GR 亲和力明显下降，且培养 4
7、8h 后可恢复正常。但加入白细胞介素-2（IL-2）和白细胞介素-4（IL- 4）培养后其 GR 亲和力的下降却无明显改善，且此 IL-2和 IL-4 的作用可被 -干扰素（IFN-）阻止。IL-2 和 IL-4 协同作用使 T 淋巴细胞的 GR 亲和力和 T 淋巴细胞对激素的反应性下降。这说明在哮喘持续炎症过程中，某些细胞因子可能使 GR 对激素的反应性受损。激素不能抑制他们诱导的T 淋巴细胞分化和细胞因子的分泌。Leung 等8认为 SR 哮喘可能与辅助性 T淋巴细胞亚群（ThlTh2）细胞因子基因表达的改变有关。一般说来，变应性哮喘气道中 Th2 细胞占优势，其表达的 IL-4、白细胞介
8、素-5（IL-5）等导致 IgE合成增加和以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症，故细胞因子分泌和进行性炎症可导致 SR 哮喘。SR 哮喘病人与 SS 哮喘相比，治疗前其支气管肺泡灌洗液（BALF）中细胞表达 IL-2，IL-4 明显得多，但 INF- 和 IL-5 信使核糖核酸（mRNA）表达无明显差异。治疗后 2 组 IL-2 表达均无明显改变，但 SS 哮喘 BALF 中 mRNA 阳性细胞表达 IL-4，IL-5 的数量明显下降，IFN- 转录增强，而 SR 哮喘中 IL-4，IL-5 无明显变化，IFN- 却意外地下降。说明 SR 哮喘中 IL-4，IL-5 水平较高，而 IFN- 水平较低。
9、故 SR 哮喘与气道中编码 ThlTh2 细胞因子的基因表达调节障碍有关。Spahn 等9用 3H-地塞米松放射配基分析法和 Scatchard 分析证明，与 SS 哮喘相比，SR 哮喘病人气道中白细胞介素-13（IL-13）mRNA 表达的水平明显增高。IL-13（其性质和 IL-4 相似）对非 T 淋巴细胞群，尤其是单核细胞系中 GR 亲和力有显著降低作用，使这些细胞中氢化可的松对抑制脂多糖（LPS）诱导白细胞介素-6（IL-6）产生的作用显著降低。孙永昌等10发现SR 哮喘和 SS 哮喘在一般临床特征及基础肺功能方面无显著差异。SR 型哮喘PBMC 的 GR 水平显著降低(P0.05)，
10、且地塞米松对 PBMC 产生 IL-4 的抑制作用下降(P0.001)。均说明 SR 哮喘在细胞因子方面存在异常。33 转录调节异常通过药物动力学和放射配基分析方法等研究表明 SR 哮喘病人 GR 在转录水平上存在异常。Adcock 等11，12对 PBMC 中核内转导的 GR 与激素反应元件(GRE)的亲和力研究发现，在 SS 哮喘和正常非哮喘病人中，地塞米松可诱导 PBMC 的 GR-GRE 亲和力明显快速而稳定上升 2 倍，而在 SR 哮喘中却显著下降。通过 Scatchard 分析表明，GR-GRE 亲和力没有改变，但能与 DNA 结合的 GR 数量却有所下降。认为 SR 哮喘可能同与
11、 GRE 结合的 GR 数量减少有关。通过对 SR 哮喘和 SS 哮喘病人 PBMC 中转录因子活化蛋白-1(AP-1)、胞核因子-B(NF-B)、环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)与 DNA 结合位点的亲和力及其与 GR 结合的能力分析，发现尽管 SR 哮喘在炎症中活化的其他转录因子未受影响，但 GR 与 AP-1 之间相互作用显著下降。AP-1 和 NF-B 与 GR 的双信号识别是激素对呼吸道上皮细胞抗炎作用的机制13 。SR 哮喘病人细胞核中 AP-1 与 DNA的亲和力基础水平上升。其表达 AP-1 组分 C-fos,C-jun 的 mRNA 数目及序列均无异常。此结果表明，GR
12、与 GRE 及 AP-1 结合的改变或者阻碍 GR-DNA 结合的 AP-1水平上升，是激素在这些细胞中激素抵抗的细胞学基础。4 热休克蛋白基因表达异常国内学者姚彬等14采用逆转录-多聚酶链反应（RT-PCR）技术研究 PBMC 中热休克蛋白（Hsp）70，90,90mRNA 的表达及采用细胞增殖抑制实验观察地塞米松对 T 淋巴细胞增殖的抑制程度。结果表明正常人不表达 Hsp70mRNA，SR 哮喘组 HsP70,90,90mRNA 表达明显高于 SS 哮喘组（P0.01） 。2 组 Hsp90,90 均显著高于正常组。SS，SR 哮喘中Hsp70，90,90mRNA 表达与（地塞米松为 10
13、-7molL-1 时）T 淋巴细胞增殖的抑制程度呈显著负相关(P0.01） 。SR 哮喘 PBMC 中均有 Hsp70，90 基因的表达，且随着炎症程度加重和持续时间的延长，这种表达能力增强；HSp90 基因表达水平越高，地塞米松越难以抑制 T 淋巴细胞的增殖。5 自身调节异常 GR 分 GR- 和 GR-2 种形式，两者同时存在于效应细胞中，有相互拮抗的作用。GR- 在激素结合状态通过与特异性 GRE 的 DNA 序列的结合而调节激素反应性基因的表达。GR- 不与激素结合，有负性转录作用。Korn 等15研究认为 GR- 以浓度依赖形式抑制激素活性 GR- 对激素反应性基因的作用，可能是通过
14、与 GR- 竞争 GRE 或干扰 GR- 的信号传递过程而实现的。Leung 等16通过对 PBMC 中 GR- 和 GR- 研究表明，SR 哮喘的 PBMC 中 GR- 免疫活性细胞数量显著增高。他们发现 SR 哮喘中细胞诱导的 GR 与 DNA 亲和力异常，可用携带 GR- 基因的转录细胞系转染复制，从而导致 GR- 与 DNA 的亲和力下降。故认为细胞诱导的 SR 哮喘与 GR- 数量升高而使 的比例失调有关。综上所述，SR 哮喘可能是由 GR 结构和功能异常所致。临床上多见于由哮喘疾病本身的发展或治疗而引起的继发型激素抵抗。主要归纳有 2 种因素。一种是GR 下调，几种致炎因子可激活转
15、录因子 AP-1 和 NF-B 与 GR 结合形成复合物，或由于 GR 的自身调节，导致 GR 有效数目下降。另一种是影响 GR 的信号传导途4径，细胞因子、转录因子表达异常可能影响到 GR 信号传导途径的某个环节，使GR 功能受损。在研究中存在以下问题：(1)SR 哮喘的诊断标准，与激素依赖型、SS 的划分，不十分统一。(2)临床病例数太少，不到 10 例。(3)吸入激素是否减少气道细胞的 GR 表达尚无定论。尽管从细胞、分子、转录等水平进行了研究，其发病机制仍很不明确，治疗上仍存在很多问题。对其进行进一步深入研究，将有助于了解激素的作用机制和支气管哮喘的发病机制，有助于正确防治哮喘。参考文
16、献1石昭泉，罗文侗，叶曜芩.钾通道激活剂及其抗气道高反应性J.新药与临床，1997，16：101-103.2戴家熊.合理应用糖皮质激素防治支气管哮喘J.新药与临床，1995，14：88-90.3MalchoffDM,BrufskyA,ReardonG,etal.AmutationoftheglucocorticoidreceptorinprimarycortisolresistanceJ.JClinInvest,1993,91:1921-1925.4SherER,LeungDYM,SursW,etal.Steroidresistantasthma:celluarmechanismscontributingtoinadequateresponsetoglucocorticoidtherapyJ.JClinInvest,1994,93:33-39.5
