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1、第五章 计算机辅助药物设计,16/03/2005,参考书,仇辍百等. 药物设计学. 北京: 高等教育出版社,1999, 11 陈凯先等. 计算机辅助药物设计原理、方法及应用. 上海: 上海科学技术出版社, 2000, 10. 叶德泳等.计算机辅助药物设计导论. 北京：化学工业出版社, 2004, 1 徐筱杰等.计算机辅助药物分子设计.北京：化学工业出版社, 2004,7.,药物发现 药物筛选 药物分子设计 获取药物分子,临床前研究 普通药理学研究 药效动力学研究 药代动力学研究 毒理学研究,临床研究与应用 I 期临床研究 II期临床研究 III期临床研究 不良反应监测,药物发现,药物开发,药物
2、应用,图1 新药研究的基本过程,Drug Design Process,*courtesy Merck-Frosst,Drug Design Process,合理药物设计,依据生物化学、酶学、分子生物学、遗传学、信息学以及计算化学等学科的研究成果，针对这些基础中所揭示的包括酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子，以发现选择性作用于某种靶点的新药。,重大突破：计算机辅助药物设计,计算机辅助药物设计将合理药物设计的思路与方法计算机化，综合和借助多学科的先进技术、方法和成果，为合理药物设计提供强有力的基本工具和手段，离开计
3、算机的辅助，合理药物设计是寸步难行的。,第一节 计算机辅助药物设计概述,Computer-Aided Drug Design（CADD） CADD是近年来发展起来的研究与开发新药的一种崭新技术，以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、分子药理学、结构化学、结构生物学、细胞生物学等学科为基础，以量子化学、分子力学和分子动力学等为理论依据，借助计算机数值计算和逻辑判断、数据库、图形学、人工智能等处理技术，进行合理的药物设计。,CADD的产生,1964年，Hansch建立定量关系，计算机开始介入药物设计领域计算功能，非真正意义上的辅助 20世纪70年代， CADD产生计算机科学的不断进步以及量子化学
4、、分子力学、分子动力学与药学学科的渗透，使计算机科学中的数据库。图形学及人工智能广泛应用于药物分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、二者作用模式认定、机理推测以及构效关系研究等提供了先进的手段和方法 20世纪80年代末特别到了90年代，由于生物大分子结构测定技术和计算机技术的进步，CADD快速发展，日益成熟CADD已经从基础理论的研究开始过渡到实际应用的阶段，各种CADD参与设计的药物已经相继上市或进入临床研究阶段 国内中国科学院上海药物研究所和生物物理研究所、中国科学技术大学计算机分子设计实验室、北京大学化学系、北京军科院等,CADD的作用,大大加速了研制新药的速度，节省了新药开发工作
5、的人力、物力和财力，因为它从理论的角度出发，可避免以前研究中一定程度的盲目性，能进行直观的设计，指导人们有目的地开发新药 以美国Structure Bioinformatics Inc.(SBI)提供的数据为例，平均每个新靶点需筛选10万个化合物，传统药物设计命中率在0.10.01，而以计算机辅助进行药物设计，其命中率可提高到520，可以减少99.9的费用 应用CADD成功设计出新型药物的例子很多，eg：治疗青光眼的碳酸酶抑制剂多佐拉米（Dorzolamid）、HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物扎那米韦（Zanamivir）等，而进入临床研究阶段的药物更多,第二节 CADD的理论基础,药物作用的
6、分子药理学基础（受体学说） 受点： 也称结合位点，是配基和受体发生分子间相互作用而结合 的部位，有着十分复杂的作用和空间特征 诱导契合： Koshland认为结晶状态的酶受点形状与底物的形状不一定是互补的，在酶和底物相互作用时，具有柔性或可塑性的酶活性中心受底物的诱导而发生构象的变化，产生互补性的契合，而且这种构象的诱导变化是可逆的。 如蛋白质大分子，为柔性结构，可通过自身的变化，开启或关闭与其他分子结合的部位，从而产生一系列的生物效应。 钥锁模型刚性结构,药物和受体相互作用的因素： 疏水键、静电引力、氢键和螯合键主要结合力 静电斥力和立体位阻使药物和受体相互排斥 蛋白质所固有的三维结构，决定
7、这些力的结合方式和结合能力 蛋白质分子中氨基酸残基维系着活性部位的特异性排列，尽管只有少数的氨基酸参与特异性结合，但是远离受点的基团在决定空间结构中也起一定的作用,药物的化学结构与生物活性的关系（SAR）,概念： 构效关系（SAR): 药物的化学结构和生物活性之间的关系药物设计学的基础 药物效应动力学生物活性的变化使生物系统的状态发生改变 药物代谢动力学药物在生物系统内发生的位置上和分子结构上的变化 目的： 获得药物的生物活性与其结构间依赖关系的规律，以便能解析和认识药物的作用机理和作用方式，预测某一化合物的生物活性 意义： 可为有效地研究药物作用规律以及合理地设计新药提供理论依据和实际指导，
8、如诺氟沙星1978年日本杏林公司采用定量构效关系设计并上市的新药,药效基团、药动基团和毒性基团,除了研究药效学外，还有药物代谢动力学的构效关系（SKR），药物毒性的构效关系，即结构毒性关系（STR），这样区别出药物分子中决定药效的基团（药效基团）和影响药动学的结构部分（药动基团）以及毒性基团，以便在药物设计的同时，对药物的代谢性质及毒性加以考虑，为设计出高效、低毒、安全的新药物提供依据,药效基团,亦称药效团，指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征，如氢键供体和接纳体、正负电荷和疏水基团为典型的结构特征，常见的有杂原子、极性官能团、芳香环，如N、O、OH、COOH等 磺胺类
9、抗菌药的药效基团为对氨基苯磺酰胺结构，改变此结构，则活性将降低或消失,药动基团,药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团，本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质，当它和药效团组合就很可能产生一个疗效优良的药物 据统计，在临床上进行试验研究的化合物中，大约有1/3因为药动学性质不适宜而不能发展成为新药，在进入临床研究前作ADME评价，减少药物开发的风险 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，使药物分子具有类似天然物质被转运的性质，改变药物在体内的转运，增强靶向性 如氮芥与氨基酸、糖类、甾体、嘌呤、嘧啶或单克隆抗体等结合，靶
10、向性增强、抗肿瘤活性增强、毒性降低,嘧啶氮芥,毒性基团,药效基团所产生的生物效应为毒性反应，毒性基团往往存在于癌细胞的化疗药物中，其毒性选择性越好，则越安全 可能致癌基团： 环氧化合物和可以生成正碳的基团，如芳基、烯基、炔基、环丙基及含杂原子的类似物 N-氧化剂、N-羟胺、胺类及在体内能转化为胺的物质 烷基硫酸酯或磺酸酯 -内酯和醌类 可生成正碳或自由基的某些卤代烷，含卤芳烃及含卤硝基芳烃 有助于我们在设计新分子时避免引入一些可能引起毒性、致癌、致突变的基团,药效构象,活性构象最低能量构象,定量构效关系（QSAR）,利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（二维结构、三维结构和电子结构）
11、与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质、药物代谢动力学参数和生物利用度等）之间的关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数或结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律 生物效应的大小以产生标准生物效应时药物的摩尔剂量或摩尔浓度的负对数log(1/C)来表示 标准生物效应多采用剂量效应曲线的敏感部位，如IC50，LD50，ED50,二维定量构效关系（2D-QSAR）,1868年Crum-Brown和Fraser发表了QSAR方面的第一个方程=f（C） 随后的几十年，亲脂性和生物效应、毒性、麻醉活性以及其他非特异性生物活性的线性关系被发现
12、 20世纪60年代，Hansch-Fujita发现活性与疏水参数、电性参数和立体参数相关，提出Hansch方程: log(1/C) = -k12+k2+k3+k4ES+kS 注：C为化合物产生指定生物效应物质量的浓度； 、ES分别表示疏水性参数、电性参数和立体参数； k代表各项因素贡献大小的系数,二氢吡啶类钙通道阻断剂（DHPs）与受体的结合活性如下： Log(1/C) = 7.566+2.238B1o,m-0.479Lm-1.288B1p+1.948m O，m取代基的最小宽度参数B1增大可使活性增强，但间位取代基的长度参数L增大则使生物活性减弱 P取代基的长度或最小宽度增加均使生物活性减弱
13、m可有吸电子基团，但是m的取代基不宜过大，而对位则不应有取代基 另有研究表明，o取代基疏水性大、p位疏水性小对生物活性有利 故推测钙通道阻断剂与受体结合的模型如下：,三维构效关系方法（3D-QSAR）,20世纪80年代中期由Cramer提出，以配体和受体的三维结构为基础，根据分子的内能变化和分子间相互作用能的变化来定量地分析三维结构与生物活性间的关系。 分子形状分析法（molecular shape analysis，MSA) 距离几何法（Distance geometry，DG） 比较分子力场分析法（Comparative of Molecular Field Analysis，CoMFA）
14、,MSA：柔性分子可以存在多种构象（形状），而受体所能接受的形状是有限的，分子的活性就与该分子形状对受体活性部位空腔的适应能力有关。分子形状参数，活性构象为参照构象 DG：药物-受体相互作用是通过药物的活性基团和受体的结合部位作用实现的；药物的活性强度由结合部位作用点的结合能来衡量，而结合能与活性基团和受体作用位点的类型有关。能量参数,比较分子力场分析法（CoMFA）,药物分子与受体之间的可逆相互作用主要是通过非共价结合，如范德华作用、静电作用、氢键作用和疏水作用等实现的。作用于同一受体的一系列药物分子，它们与受体之间的各种作用力场应该有一定的相似性。这样，在不了解受体三维结构的情况下，研究这
15、些药物分子周围的力场分布，并把它们与药物分子活性定量地联系起来，既可以推测受体的某些性质，又可以依此建立一个定量模型，设计新化合物，并定量地预测化合物的活性。,三维药效基团模型,三维结构已知的受体，可以分析受体接合部位的作用方式和空间特征，建立起药物的三维药效基团，并根据结构和空间互补的原则，能推断配体的结构和形状；或根据已知复合物的三维结构直接分析药效基团 三维结构未知的受体，可以利用分子模型技术，根据一系列活性分子的结构信息，进行SAR研究，总结出一些对活性至关重要的原子和基团及其空间关系，模建3D药效基团模型,3D药效基团说明了药效基团单元间的空间关系，常以各个点之间的距离、角度或其他几
16、何量度及其范围来表示：,3D药效基团还能模拟与受体结合时的某些特征，比如占有范围表示了3D药效基团中不能被其他基团进入的空间部位,计算机软硬件,计算机的硬件基础 机型：Fuel工作站 CPU：R14000A；主频：600MHz；内存：1GB；缓存：4MB；硬盘：36GB；显示器：21“SC4-AWE-6.5 IRIX 6.5 Advanced Workstation Environment for Workstations, CD-ROM Media,SGI Origin 3800,64 CPUs,Visualization,Data Array,Supercomputers,Workstations,Virtual Screening,fuel,计算机的软件基础,Tripos（软件基本运行平台，包括分子力学计算、分子构建等基本功能） Dynamics（分子动力学计算工具） QSAR with CoMFA（定
