第二章节高分子材料在药物制剂中的应用原理幻灯片

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1、Chapter 2 药用高分子材料在药物制 剂中的应用原理,本 章 内 容,2.1 药用高分子材料概述,2.2 药用高分子材料的特殊性能,2.6 药物经过聚合物的扩散,2.5 药用高分子辅料在药物制剂中的应用,2.4 药用高分子与药物构成的复合结构类型,2.3 药用高分子材料的界面性能,2.1 药用高分子材料概述,1 药用高分子材料的概念 生物材料：一切用于人体，并直接或间接接触人体，而不产生任何影响的一类特殊材料，具有生物相容性。即无毒副作用。分为医用生物材料与药用生物材料两大类。 医用生物材料：临床治疗上与人体直接或间接接触的生物材料。 药用生物材料：现代药物制剂中协助主药（原料药）产生特

2、殊功能的一类材料，如控缓释、靶向、黏附等，以及包装药品或与药品直接接触的一类生物材料。,药用高分子材料,药用高分子材料与传统辅料的共同点与不同点 共同点：都是主药以外的另一种材料，一般说来它们单独使用无药效作用（部分具有很小的医疗价值与防治作用），但又是制剂中必不可少的辅助材料。 不同点： （1）出发点不同，产生的术语叫法不同。 站在药剂学的立场，原料药主药，其余称辅料； 站在材料学的立场，是生物材料的药用分支 （2）历史发展与科学进步造成的内涵差异。 传统剂型 膏丹丸散、 片剂、注射剂、胶囊剂 淀粉、纤维素及其衍生物、明胶,现代剂型 控缓释制剂载体、靶向给药、脉冲式给药、智能反馈式给药系统所

3、需材料 生物可降解材料： 聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物 药用水凝胶材料： 乙烯类：PVA、PVP、PAAm、卡波姆 (carbomer)及聚乙二醇（PEG） 药用生物粘附材料：AA、PAA、PHEMA、PEO 两亲生物材料：PAsp-PEO、PBLA-PEO 离子聚合物材料：药树脂、海藻酸钠聚阴离子与钙离子交联物,（3）涵盖的范围不同 传统：小分子无机酸碱盐、有机醇酚酯醚、乳化剂、助悬剂、添加剂 现代：载体，分散固液体、控缓释、包合、乳化、黏附、靶向、反馈刺激 还包括包装用品，输液袋或药物胶囊薄膜,2 药用高分子材料学的研究内容及分类 它的宗旨就是根据现代药剂学不同剂型的要求，按照材料学内部固有

4、规律，设计研制开发新的药用高分子材料 （1）计算机设计具有特殊功能材料 （2）合成 （3）分离纯化 （4）表征材料结构性能 （5）从自然界动植物或海洋生物中提取纯化新材料 （6）用生物工程、微生物发酵研制、提纯,（7）用基因工程合成 （8）对现有天然或人工合成的材料进行修饰改性 （9）研究材料与药物之间的作用 （10）生物学评价（相容性、稳定性、降解机制 （11）选择模型药物体外试验 （12）研究材料与人体组织、体液、细胞相互作用机制,分类 （1）来源 天然材料、半天然材料、人工合成 （2）稳定性 可降解材料和惰性材料 可降解材料：生物降解水解或酶解，降解的中间产物与最终产物对人体无毒副作用

5、惰性材料：无机小分子渗出排出体外 （3）材料种属 无机生物材料、有机高分子生物材料、合金生物材料、微生物合成材料、生物技术合成材料 （4）现代制剂与剂型 （5）化学结构 聚酯类、乙烯类等 （6）材料特殊功能,生物可降解材料、药用水凝胶、黏膜黏附材料、两亲生物材料、离子聚合物及其复合物、惰性生物材料 优点： （1）便于从事剂型研究人员从剂型或制剂特殊要求出发，去寻找相关的药用生物材料 （2）能更深地挖掘与发现材料与人体组织作用机理与理论，提供这种材料功能所依赖的生理作用基础，如黏膜黏附生物材料中丙烯酸与聚多糖材料为什么会黏附黏膜，机理是什么，举一反三。 （3 ） 尽可能减少材料交叉与重复,3 药

6、用高分子材料在现代药剂学中的作用 （1）是现代药剂学物质基础 一二代制剂中：赋形、分散、黏合、稀释、增溶、润湿、包衣、稳定 三四五代制剂中：独特专一 （2）在现代剂型中的作用 A 增强和扩大主药的作用和疗效，降低毒副作用； B 改变药物的给药途径并提高生物利用度，调控主药的体内外释药速率与释药规律； C 可逆性改变人体局部生理某些机能，以利于药物吸收； D 改变主药的理化性质，使之更适合于药效发挥； E 增强主药稳定性，掩盖主药不良味道及减小刺激性 （3）发展受到现代药剂学的推动和促进,4 药用高分子材料发展现状与趋势 （1）发展简史 20世纪5060制药工业 北大冯新德首次提出 文革中断 8

7、0年代开展 90年代临床丙烯酸聚合物及可降解聚乳酸类高分子 （2）发展现状 A 从事药用生物材料研究人员与药剂工作者严重脱节； B 研制需要高技术、高投入、规模小，全国辅料生产分散管理不严； C 药用生物材料开发周期长、成本高、效益低、缺乏吸引力 （3）发展趋势 品种规格多样化，分子结构复杂化，材料功能专一化，向专门化、集团化、高技术、高附加值方向发展,药用高分子材料与传统辅料的共同点 及不同点？ 药用高分子材料的研究内容？ 按材料特殊功能可将药用高分子材料 分为哪几类，这样分类的优点是什么？,作 业,2.2 药用高分子材料的特殊性能,一 生物相容性 1 细胞毒性试验 2 动物急性毒性试验 3

8、 动物长期毒性试验 4 致突、致畸（生殖毒性）致癌试验 5 材料的稳定性试验 6 可降解材料，动物体内外降解周期、最终产物、机理试验 7 刺激试验 8 热源试验兔法体温升高 9 皮肤致敏试验 10 溶血与血液相容试验测定红细胞溶解5和血红蛋白游离程度 11 植入制剂动物植入试验,二 稳定性 1 含义： （1）包装材料 外界环境、光、热、水、空气下，有效期内不降解（水解、氧化）成分渗出或接触反应 （2）制剂 可降解材料：控缓释制剂要求在体内按一定时间 降解，不能快速释放 2 试验方法： （1）影响因素 高温、高湿度、强光紫外照射 （2）加速试验 加大外界影响因子量 （3）长期试验 2年(温度：2

9、52，相对湿度6010,体内外降解性能 1 降解类型、时间、临界点 2 非降解稳定 控缓释性能 1 材料对药物分子具有渗透性结晶度 2 材料内部具有微孔，微通道或能进行微相分离 致孔剂相容性差的高分子材料共混或共聚 3 材料具有溶蚀性 表面溶蚀 整体降解,微孔洞与通道,五 靶向性 1 定义： 在治疗过程中，把治疗作用或药物效应限定在特定的靶细胞，组织或器官内，不影响其它正常细胞组织器官的功能 2 靶位：本身不具有，修饰加工后具有不同靶位 一级作用于靶器官与组织； 二级作用于特定细胞； 三级作用于特定分子(分子水平) 3 方法： 1 被动靶向：改变材料粒径大小、亲疏水性、负荷性等 到达预定部位（

10、受体） 体内截留因子：单核巨噬细胞系统（MPS) 肺7um 肝-200-400nm 骨髓- 10nm 胰、肠、胃50nm 前沿科技：两亲嵌段聚合物胶束和自组装系统,2 主动靶向 定义：主动寻找靶位 方法： 1 将生物材料或微粒表面加以一定修饰，使其不被MPS识别 2 连接特定配体与靶细胞受体结合 3 连接单克隆抗体成为免疫微粒，避免巨噬细胞的捕捉 4 修饰成前体药物，（呈药理惰性物）载体包覆 到达靶区激活，与载体分离，发挥药效 前体药物： 粒径4um-纳米级既不被毛细血管截留，更不栓塞血管 1 增溶作用部位 2 聚合物主干 3 转运部位,聚合物主干,增溶作用部位,运送部位,X,药物,水溶或脂溶

11、嵌段,降解,悬臂,引导与靶位结合,减低载体自然靶向,前体药物的功能结构图,3 物理化学靶向 定义： 材料本身或经过特殊修饰后，对周围环境的物理条件（光、电磁、热）或化学条件（pH值、体内各种酶）有足够的反应，产生一定的靶向性. 六 黏附性 黏膜给药系统 七 智能性 当外界环境改变时，产生响应，结构与性质发生变化，改变释药速率 主要为凝胶（水凝胶）,2.3 药用高分子的界面性能,2.3.1 表面现象几个概念 界面：是指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理 和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液/气（如气雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固等。 界面现

12、象：是指物质在界面上发生的物理化学现象。 表面：两相中有一相是气体的界面。气/固；气/液。 表面现象：液/气、固/气界面上发生的物理化学现象。,界面是指两相接触的约几个分子厚度的过渡区，若其中一相为气体，这种界面通常称为表面。,常见的界面有：气-液界面，气-固界面，液-液界面，液-固界面，固-固界面。,严格讲表面应是液体和固体与其饱和蒸气之间的界面，但习惯上把液体或固体与空气的界面称为液体或固体的表面。,界面是相与相之间的交界所形成的物理区域,界面相是一个准三维区域，其广度无限，而厚度约为几个分子的线度,体系性质在体相为常数，表面相是体系性质连续变化的一个过渡区域,界面（Interface）,

13、按物质聚集状态，界面可分为五类： 固气（S-g）、固液（S-l）、固固（S-S）、液气（l-g）、液液（l-l）,表面质点所处环境不同于内部质点，存在悬键或受力不 均而处于较高能态，呈现一系列特殊的性质。 表面与界面可近似看作是材料中的二维缺陷。 引起熔点、沸点、蒸汽压、溶解度、吸附、润湿、化学 多晶材料的界面分为： 同相界面：相同化学成分和晶体结构的晶粒间界面， 如晶界、孪晶界、畴界等。 异相界面：不同化学成分和晶体结构的区域间界面， 如同质异构体界面、异质异构体界面。,常见的界面有：,1.气-液界面,2.气-固界面,3.液-液界面,4.液-固界面,5.固-固界面,表面现象,水滴为什么是圆形

14、而不是方形,表面现象,它们为什么可以漂在水面上,水在毛细管中为什么会上升,表面现象的本质,表面层分子与内部分子相比，它们所处的环境不同。,体相内部分子所受四周邻近相同分子的作用力是对称的，各个 方向的力彼此抵销；,但是处在界面层的分子，一方面受到体相内相同物质分子的作用，另一方面受到性质不同的另一相中物质分子的作用，其作用力未必能相互抵销，因此，界面层会显示出一些独特的性质。,表面现象的微观成因,表面相分子受力不均匀，其分子有被拉入液相的趋势。这种受力不均匀性液体的表面积因而有自发收缩的趋势,。,这解释了为什么液滴会以球形的形态存在,固、液、气三相交点处，固-液界面的水平 线与气-液界面在交点

15、处切线之间的夹角， 且总在液滴内。,表面张力:是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。这就是当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，则总呈球状，即具有最小的表面积。 表面自由能:增加液体的表面积实际上是将液体内部分子拉倒表面的过程。由于表面分子有向内运动的趋势，因此必须克服分子间的吸引力，把分子拉开，才能将内部分子转移到表面而增加表面积,这个过程中外界所消耗的功则转化为表面层分子的位能,这种能量即称为表面能或表面自由能。,1. 分子间的平衡距离r01010m 。,2. 短程力，有效作用距离d 109m。,表面张力产生原因,a)分子力特点:,第五节 液体的表

16、面现象,b)模型受力分析:,液体表面层分子受到的合力指向液体内部， 表面处于一种特殊的张紧状态，宏观表现为一个被拉紧的弹性薄膜而具有表面张力。,从表面现象的微观成因，我们还可以得出一个结论：表面相分子密度较液相分子低，因而表面相分子间存在较大吸引力。,从宏观层面来看，液体表面仿佛存在一层紧绷的液膜，在膜内处处存在的使膜紧绷的力即为表面张力,表面张力的存在解释了针为什么可以漂在水面上,在液体內部的分子所受的合力为零，但在液体表面层內的分子则受到向下的浄力，因此使液面向内收缩。,对抗这种趋势产生表面张力,如果在活动边框上挂一重物,这时,l 是滑动边的长度，因膜有两个面，所以边界总长度为2l,使重物质量m2与边框质量m1所产生的重力F与总的表面张力大小相等方向相反，则金属丝不再滑动。,就是作用于单位边界上的表面收缩力。,表面张力：