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1、第九章 人类生化遗传病,主讲:罗大极 副教授 医学遗传学系,本章节重点,分子病的概念 异常血红蛋白病及发病机制 地中海贫血及发病机制 酶蛋白病,分子病(molecular disease):由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病。,1. 运输性蛋白病,2. 凝血及抗凝血因子缺乏症 3. 免疫蛋白缺陷病 4. 膜转运蛋白病 5. 受体蛋白病 6. 胶原蛋白病,第一节 分子病,一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白病,血红蛋白是一种复合蛋白,由四个亚单位构成四聚体。,血红蛋白病(hemoglobinopathy):指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起
2、的疾病。,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种:、G、A、。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链组成, 链(和)由141个氨基酸组成,非链(,和)由146个氨基酸组成。,0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 妊娠月龄 生后月龄,血红蛋白M病,血红蛋白M症:又称高铁血红蛋白症,为AD遗传病。,87组 92组,(一) 珠蛋白基因簇,二、人类珠蛋白基因簇,(二) 珠蛋白基因簇,三、血红蛋白病的分类,(一) 异常血红蛋白病:由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。,(二) 地中海贫血:由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。,(一)
3、异常血红蛋白病,1. 镰状细胞贫血,2. 血红蛋白M病,国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明,全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,1. 单个碱基替换,2. 移码突变,3. 整码突变,4. 融合基因,5. 终止密码突变 & 无义突变,1. 单个碱基替换,目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变),导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。,HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨
4、酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,2. 移码突变,移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变,产生新的异常血红蛋白。,Hb Wayne 链 UCC(138位)丢失一个“C” 142位终止密码子变为可读密码,肽链延伸到147位。,中国的一种0地中海贫血 链 第71和72位密码子间插入一个“A” 导致翻译提前终止,不能形成链 。,3.整码突变,整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady 链 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的 。,4. 融合基因,Hb Lepo
5、re 非链 由、链连接而成。,融合基因:某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore 非链 由、链连接而成。,融合基因:某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,(二) 地中海贫血,国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明,全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。,1. 地中海贫血 基因缺失,2. 地中海贫血 点突变引起转录、翻译障碍和转录产物加工缺陷,地中海贫血(地贫),1. 链完全不能合成者,称为 0 地贫,2. 尚有部分链合成者,称为 地贫,重 型: 0/ 0、/ 、0/ 0、0/ ,轻 型: / A、0/ A、0/ A,地中海贫血(地贫
6、),1. 链完全不能合成者,称为 0 地贫,2. 尚有部分链合成者,称为 地贫,血友病,血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。,1. 甲型血友病: XR,凝血因子缺乏,男性发病率约为1/10,000,主要临床症状表现为反复自发性或在轻微损伤后出血不止。,凝血因子基因定位于Xq28。基因跨度超过186 kb,由26个外显子(7 kb)和25个内含子(177 kb)组成,编码2351个氨基酸残基。,2. 乙型血友病: XR,凝血因子缺乏,凝血因子基因定位于Xq27。基因长34 kb,由8个外显子和7个内含子组成,编码461个氨基酸残基构成的F前体。,胶原蛋白病,胶原蛋
7、白病(collagen disease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起,也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。,Pro1()基因 17q21.3-q22 Pro2()基因 7q21-q22.1 Pro1()基因 12q14.3 Pro1()基因 2q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()基因 13q34 Pro2()基因 2q31-q32.3 Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3 Pro3()基因 2q37,Marfan syndrome,1. Marfan综合征(Marfan syndrome,MS),全身性结缔组织病,主要累及眼、骨骼、心血管系统。 AD,发病率1/60,0
8、00,外显率高,但有不同的表现度。,Marfan syndrome,成骨不全型 AD,发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。,2. 成骨不全(osteogenesis imperfect,OI)综合征,酶蛋白病(enzyme protein disease):编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常,或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少,导致的机体代谢紊乱。,第二节 酶蛋白病,S1,一、苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU),AR,群体发病率约为1/16,500。,1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排出,有特殊的气味;,2. 黑色素合成减少,患者的毛发和
9、肤色较浅; 3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物会抑制5-羟色胺脱羧酶活性,使5-羟色胺合成减少,影响大脑发育。,苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24,全长约90 Kb。 基因共有13个外显子和12个内含子,成熟的mRNA只有2.4 Kb。,苯丙氨酸羟化酶基因突变大多为单个核苷酸替换,少数为缺失。,二、白化病(albinism),AR,群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。,酪氨酸酶基因定位于11q14-q21,长50 kb,有5个外显子和4个内含子。,白化病发病以点突变为主。,三、半乳糖血症(galactosemia), 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血(sickle cell anemia):是因珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病,为常染色体隐性遗传(AR)。,Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain 6GluVal,镰状细胞贫血,