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1、第九章 人类生化遗传病,主讲：罗大极 副教授 医学遗传学系,本章节重点,分子病的概念 异常血红蛋白病及发病机制 地中海贫血及发病机制 酶蛋白病,分子病(molecular disease)：由于基因突变导致蛋白质分子结构和数量的异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。,1. 运输性蛋白病,2. 凝血及抗凝血因子缺乏症 3. 免疫蛋白缺陷病 4. 膜转运蛋白病 5. 受体蛋白病 6. 胶原蛋白病,第一节 分子病,一、人类正常血红蛋白的组成和发育变化,血红蛋白病,血红蛋白是一种复合蛋白，由四个亚单位构成四聚体。,血红蛋白病(hemoglobinopathy)：指由于珠蛋白分子结构或合成数量异常所引起
2、的疾病。,每个亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成。,构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：、G、A、。绝大多数血红蛋白由一对链和一对非链组成， 链(和)由141个氨基酸组成，非链(,和)由146个氨基酸组成。,0 2 4 6 8 出生 2 4 6 8 妊娠月龄 生后月龄,血红蛋白M病,血红蛋白M症：又称高铁血红蛋白症，为AD遗传病。,87组 92组,(一) 珠蛋白基因簇,二、人类珠蛋白基因簇,(二) 珠蛋白基因簇,三、血红蛋白病的分类,(一) 异常血红蛋白病：由于珠蛋白的分子结构异常导致的疾病。,(二) 地中海贫血：由于珠蛋白链合成速率降低引起的疾病。也称珠蛋白生成障碍性贫血。,(一)
3、异常血红蛋白病,1. 镰状细胞贫血,2. 血红蛋白M病,国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的异常血红蛋白已超过 750 种。,A Syllabus of Human Hemoglobin Variants (1998) 2nd Edition, by Titus H.J. Huisman et al.,1. 单个碱基替换,2. 移码突变,3. 整码突变,4. 融合基因,5. 终止密码突变 & 无义突变,1. 单个碱基替换,目前发现的异常血红蛋白病绝大多数是由于DNA上的单个碱基发生替换(点突变)，导致肽链上单个氨基酸改变而引起的。,HbS (镰状细胞贫血) 链 谷氨
4、酸 6 缬氨酸 GAG GTG,HbE(中国人比较常见) 链 谷氨酸 26 赖氨酸 GAG AAG,2. 移码突变,移码突变会导致珠蛋白肽链自移码碱基以后的DNA阅读框架发生改变，产生新的异常血红蛋白。,Hb Wayne 链 UCC(138位)丢失一个“C” 142位终止密码子变为可读密码，肽链延伸到147位。,中国的一种0地中海贫血 链 第71和72位密码子间插入一个“A” 导致翻译提前终止，不能形成链 。,3.整码突变,整码突变指密码子的三个碱基同时缺失或插入。,Hb Grady 链 第116位脯氨酸后插入了Thr-Pro-Phe 以后的氨基酸都是正常的 。,4. 融合基因,Hb Lepo
5、re 非链 由、链连接而成。,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,Hb Lepore 非链 由、链连接而成。,融合基因：某些异常血红蛋白肽链由两种不同的肽链连接而成。,(二) 地中海贫血,国际血红蛋白信息中心(IHIC)最新统计的资料表明，全世界发现的导致地中海贫血的突变已超过 300 种。,1. 地中海贫血 基因缺失,2. 地中海贫血 点突变引起转录、翻译障碍和转录产物加工缺陷,地中海贫血(地贫),1. 链完全不能合成者，称为 0 地贫,2. 尚有部分链合成者，称为 地贫,重 型： 0/ 0、/ 、0/ 0、0/ ,轻 型： / A、0/ A、0/ A,地中海贫血(地贫
6、),1. 链完全不能合成者，称为 0 地贫,2. 尚有部分链合成者，称为 地贫,血友病,血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。,1. 甲型血友病： XR，凝血因子缺乏,男性发病率约为1/10,000，主要临床症状表现为反复自发性或在轻微损伤后出血不止。,凝血因子基因定位于Xq28。基因跨度超过186 kb，由26个外显子(7 kb)和25个内含子(177 kb)组成，编码2351个氨基酸残基。,2. 乙型血友病： XR，凝血因子缺乏,凝血因子基因定位于Xq27。基因长34 kb，由8个外显子和7个内含子组成，编码461个氨基酸残基构成的F前体。,胶原蛋白病,胶原蛋
7、白病(collagen disease)可由原胶原基因转录和翻译缺陷引起，也可由翻译后各种修饰酶缺陷引起。,Pro1()基因 17q21.3-q22 Pro2()基因 7q21-q22.1 Pro1()基因 12q14.3 Pro1()基因 2q21-q32.3 Pro1() 、Pro2()基因 13q34 Pro2()基因 2q31-q32.3 Pro1()、 Pro2()基因 21q22.3 Pro3()基因 2q37,Marfan syndrome,1. Marfan综合征(Marfan syndrome，MS),全身性结缔组织病，主要累及眼、骨骼、心血管系统。 AD，发病率1/60,0
8、00，外显率高，但有不同的表现度。,Marfan syndrome,成骨不全型 AD，发病率1/30,000 骨折、蓝色巩膜、传导性耳聋。,2. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)综合征,酶蛋白病(enzyme protein disease)：编码酶蛋白的基因发生突变导致合成的酶蛋白结构异常，或由于基因调控系统突变导致酶蛋白合成数量减少，导致的机体代谢紊乱。,第二节 酶蛋白病,S1,一、苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU),AR，群体发病率约为1/16,500。,1. 旁路代谢产物随尿液和汗液排出，有特殊的气味；,2. 黑色素合成减少，患者的毛发和
9、肤色较浅； 3. 大量的苯丙氨酸及其旁路代谢产物会抑制5-羟色胺脱羧酶活性，使5-羟色胺合成减少，影响大脑发育。,苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24，全长约90 Kb。 基因共有13个外显子和12个内含子，成熟的mRNA只有2.4 Kb。,苯丙氨酸羟化酶基因突变大多为单个核苷酸替换，少数为缺失。,二、白化病(albinism),AR，群体发病率约为 1/10,000 1/20,000 。,酪氨酸酶基因定位于11q14-q21，长50 kb，有5个外显子和4个内含子。,白化病发病以点突变为主。,三、半乳糖血症(galactosemia), 半乳糖激酶 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶 尿苷二磷酸半乳糖-4-异构酶,镰状细胞贫血,镰状细胞贫血(sickle cell anemia)：是因珠蛋白基因缺陷所引起的一种疾病，为常染色体隐性遗传(AR)。,Sickle cell disease (HbS),Herrick,Beta chain 6GluVal,镰状细胞贫血,
