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1、免疫学,医学免疫学,Medical Immunology,冯永堂 教授 硕导 山东省免疫学会常务理事，副理事长 山东省免疫学会基础专业副主任委员 山东省省级中青年学科带头人学术骨干 山东省医学微生物与免疫学会委员 潍坊市医学微生物与免疫学会副主委 潍坊医学院免疫学教研室 电话: 0536-8462025 手机：13953692379 邮箱：,免疫有关内容的回顾,免疫(immunity)？,免疫是指机体免疫系统识别“自身” 与“非己” 成分，并通过免疫应答,对自身成分产生耐受,对非己成分产生清除的一种生理反应。,免疫学,免疫系统的功能,免疫系统（IS）与神经系统（NS）和内分泌系统（ES）共同参
2、与机体生理 功能平衡的调控。,免疫防御（immune defense） 免疫监视（immune surveillance） 免疫稳定（immune homeostasis） （免疫耐受与免疫调节）,免疫学?,免疫学（immunology）是研究免疫系统的组织、细胞、分子、结构与功能, 免疫应答发生、发展的规律, 免疫应答及其产物产生的生理、病理机制，以及免疫学在疾病预防、诊断、治疗上应用的一门学科。,免疫学,免疫学的发展及简史,人为分4个阶段,经验免疫学 经典免疫学（科学免疫学） 近代免疫学 现代免疫学,免疫学,1.经验免疫学时期-对免疫现象的启蒙认识,明朝公元16世纪70年代接种“人痘”-预
3、防天花 公元18世纪后叶Jenner种牛痘（1798）-预防天花,从预防天花开始,天花发病过程,Jenner种牛痘,2、科学免疫时期,科学免疫的兴起-病原体的发现与疫苗的制备及使用 1876年后- 1890年间， Pasteur、koch 对多种病原体的不断发现、观察与研究- 促进了多种疫苗制备和应用-预防传染病-感染与免疫,3、近代免疫学时期,1）免疫耐受学说的提出- Owen （1945） 2）克隆选择学说的提出-Burnet（1957） 3）抗体结构的阐明-英国Porter和美国Edelman （1957） 4）杂交瘤技术与单克隆抗体 -Kohler和Milstein （1975）,Ow
4、en,4、现代免疫学时期-,免疫学研究热点和成果有： 1、Ab及 Ag识别受体多样性的产生 2、免疫细胞信号转导途经的发现 3、细胞凋亡（apoptosis）途经的发现 4、造血与免疫及相关疾病 5、 MHC、CD分子发现和功能研究 6、 各类细胞因子及受体的研究与应用 7、基因工程抗体的制备与应用等,20世纪80年代至今,21世纪的免疫学,21世纪免疫学的研究已进入后基因组时代，它将结合分子生物学技术，以分子、细胞、器官及整体调节为基础，研究生命中的 生、老、病、死等基本问题。,老年鼠,免疫学已属生命学科的前沿学科。,免疫学的研究 起始于抗感染免疫为主, 现已广泛渗透到医学科学 的各个领域,
5、发展为众多分 支的生物学科。 （研究内容远超抗感染免疫范畴）,免疫学在生命科学中的地位,（一）免疫学在医学应用中的地位,预防疾病,诊断疾病,治疗疾病,生理调节,传染病,最终控制和消灭该类疾病的方法是研究制备低毒或无毒、而且有效的高效疫苗。 攻关病种： 传染性肝炎（乙肝）、 AIDS、 SARS、 禽流感 结核等,恶性肿瘤,1、各种个体化治疗性瘤苗的研制与应用： 2、Ab生物导向药物治疗-“生物导弹”： 抗瘤化疗导向：抗瘤McAb化学药物 抗瘤放疗导向： 抗瘤McAb放射元素 抗瘤毒素导向：抗瘤McAb毒素,3、过继免疫治疗-如：TIL、CTL,4、CK的治疗：TNF的直接杀瘤效应 提高免疫功能
6、的CK三扶佐放、化疗,探索的问题： 1）逃避免疫监视机制/机体耐受肿瘤生长原因 2）打破耐受肿瘤生长的对策,器官移植与排斥,需要研究和解决的问题： 研究建立快速易行的组织配型方法 抗排斥措施与免疫抑制 免疫抑制副作用的对策 移植物耐受诱导探索 自体定向干细胞的诱导与组织器官再造移植,自身免疫病,免疫治疗与探索的问题 1）研究清除自身免疫活性细胞方法 2）建立恢复自身耐受的技术 3）免疫抑制措施与副作用的解决 4）免疫调节剂的正确应用,自身Ag活化的细胞,OX40,OX40,用antiOX40免疫毒素 治疗自身免疫病的优点 1）无需要追究引起AID的自身Ag的种类。 2）可以自身Ag 活化的特异
7、性细胞为靶点， 进行清除。 3）避免了从复杂的体内鉴定自身抗原的问题。 从理论上讲，只在复发时给药，而不必每 天或长期给药。,血液病,发病机制涉及免疫系统异常的问题 疾病后果累及免疫功能障碍的问题 免疫学技术在血液病诊断上的问题 免疫学措施在血液病治疗上的问题 集落刺激因子与造血调控的问题 骨髓移植、造血干细胞移植需解决的问题等,优生优育,生殖系统的免疫功能探索 男性不育的免疫学因素 女性不育的免疫学因素 习惯性流产的免疫学因素 免疫干预与优生优育的研究,（二）在其它生物学科中的地位,在生物制药中,细胞工程抗体 基因工程抗体 基因工程疫苗 重组核酸疫苗 重组细胞因子 免疫导向药物,免疫学未来
8、可能会做出较大贡献方面,传染病的消灭与控制 恶性肿瘤的征服 组织器官移植存活 免疫性疾病的防治 疾病的特异性诊断 生育的优化和控制 延缓人体的衰老 开发生物制药,重温免疫学的意义,在医学界，免疫学基础与临床各个学科之间的认识仍然是永无止境。因此，进一步复习免疫学基础理论知识，把握基础与临床免疫学研究发展趋势，开拓新的诊治与预防措施，仍然十分必要。 免疫学过去-现在-未来的研究成果 必将推动着医学生命科学的全面发展,免疫系统,第1章,免疫系统的组成,中枢器官,外周器官,（初级淋巴器官）,各类免疫细胞产生、分化、成熟的场所,胸腺（thymus） 骨髓（Bone marrow）、腔上囊（禽类）,第一
9、节 中枢免疫器官,一. 胸腺（Thymus）,大小和结构随年龄不同而有明显差别 新生儿约20-25g, 青春期达30-40g 随后随年龄增长而退化,老年期约6g左右,(一)胸腺的组织结构,胸 腺 （HE，40）,皮质,髓质,小叶间隔,胸 腺小体,胸 腺小体,(二)胸腺细胞和胸腺微环境,1. 胸腺内的细胞组成- (1)胸腺细胞: 骨髓来源的Pre-T细胞, 根据不同分化介段CD4和CD8的表达分为: CD4-CD8-双阴性T细胞(double-negative ,DN ) CD4+CD8+双阳性T细胞(double-positive ,DP) CD4+或CD8+单阳性T细胞(single-pos
10、itive ,SP),胸腺细胞 胸腺基质细胞(TSC):,胸腺细胞不同分化介段,骨髓来源的- Pro-T (CD2-CD3-CD4-CD8- ) TCR-,成熟T细胞,(2) 胸腺基质细胞(thymic stromal cell, TSC):,胸腺上皮细胞(TEC) M、 树突状细胞(DC) 扶育细胞(nurse cell),TEC在胸腺中以三维立体 交联构成网状支架结构,为 为胸腺细胞提供了最大的接 触面,使其与TEC表面的 MHC分子和自身抗原充分 接触,完成阳性选择和阴性 选择,2、胸腺微环境,TSC 细胞因子 胸腺肽类分子 细胞外基质 黏附分子,胸腺微环境决定T细胞的分化增殖和选择性发
11、育, TSC是胸腺微环境最重要的组成部分.,分泌胸腺肽/胸腺激素类分子:胸腺素-, 血清胸腺因子(serum thymic factor,STF), 胸腺抑素(thymic chlone), 促胸腺生成素(thymo-poietin)等,产生多种细胞因子:-IL-1,3,6,7,12 TNF-a/GM-CSF,趋化因子等,（三）胸腺功能 1、T细胞的分化成熟场所 2、免疫调节 3、自身耐受的建立和维持,(一)骨髓的结构与造血微 环 境,黄骨髓,红骨髓,血窦-是由毛细血管网构成的海绵状组织,造血 组织,骨髓基 质细胞,造血干细胞(HSC),骨髓,网状细胞 成纤维细胞 血管内皮细胞 巨噬细胞 脂肪
12、细胞等,产生的 细胞 因子,二. 骨髓(bone marrow),-造 血 微 环 境-,(二)骨髓的功能,1. 造血功能,3. 再次体液免疫 应答发生的场所,2. B细胞分化发育的场所,血细胞的发育过程,第二节 造血干细胞,干细胞(stem cell):指具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞，它能产生表型和基因型完全相同的子代细胞，是机体其它细胞起源的细胞。,全能干细胞 多能干细胞 定向祖细胞 前体细胞,按分化潜能,按发育状态,胚胎干细胞 成体干细胞,干细胞的分类,多能干细胞(成体干细胞),如：间充质干细胞、 造血干细胞（主要讨论内容）、 神经干细胞、 视网膜干细胞 上皮干细胞、 肌干细
13、胞、 肝干细胞等等。,一、造血干细胞概述,造血干细胞主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。,造血干细胞（Hematopoietic stem cell， HSC ）：是指具有高度自我更新、有较强分化发育和再生能力、可以产生各种类型血细胞的一类造血前体细胞，可视为血细胞的种子细胞。（最早被发现的成体干细胞）,（一）HSC的生物学特征,1 .自我更新的能力： 2 .多向分化的潜能： 3.静止性： 4.不均一性：（异质性）,（二）造血干细胞的表面标志,人造血干细胞的主要表面标志为 CD34+ CDll7+（c-Kit ） Lin- -不表达谱系(lineage),1.CD34 ：是一种高度糖基化跨膜蛋白
14、，有14骨髓细胞表达CD34，其中包括造血干细胞，是原始造血干细胞的一种重要标志。成熟血细胞不表达CD34。,采集张广蒙同学的造血干细胞,应用CD34单克隆抗体可从骨髓、胎肝或脐血中分离、富集造血干细胞,2.CDll7：是干细胞生长因子（stem cell factor,SCF）的受体，是原癌基因c-kit的编码产物kit，属于含酪氨酸激酶结构的生长因子受体。CD117细胞约占骨髓细胞的，也是多能造血干细胞的重要标志，对多种干细胞的发育分化均有至关重要的作用。,其他表型特征,3.Lin-细胞：应用针对T、B、NK、单核、巨噬、髓系以及红系等多种谱系相应单克隆抗体的混合抗体结合免疫磁珠分离的方法
15、，除去骨髓、胎肝单个核细胞中上述各谱系发育不同阶段的细胞，所留下的细胞称为谱系阴性（Lin-）细胞，主要是早期造血干细胞。,1.HLADR 2.CD38 3.CD45,二、造血干细胞自我更新与分化,骨髓、胸腺等造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件,分泌激素、细胞因子或其他介质(CSF)。 造血微环境基质细胞与干细胞及其分化的血细胞通过粘附分子以及分泌的细胞外基质相互作用，提供必要的刺激信号。 胸腺上皮细胞表达的MHCI类和类分子参与T细胞在胸腺成熟过程中的阳性选择和阴性选择。,主要通过以下机制维持造血干细胞的自我更新和分化：,造血干细胞的分化与调控,1. 多能HSC 定向HSC （髓样HS
16、C和淋巴样HSC） 3. 成熟血细胞 4. 方式：以集落形成单位(colony forming unit, CFU-C)形式增殖和分化,多能干细胞的分化阶段及方式,微环境中的 影响因素,细胞因子,基质细胞,巨核细胞,细胞因子对HSC的分化调控,关于造血干细胞库,目前我国的干细胞库主要有“中国造血干细胞捐献者资料库（中华骨髓库）”和“脐血库”。 中华骨髓库是一种数据资料库。捐献者和患者的各项资料通过计算机长期保存和管理。包括志愿捐献者的人员组织、征集、登记、HLA分型、开展为患者搜寻相合的造血干细胞捐献者服务等,由中国红十字会直接管理。 脐血库是实物库，即通过对新生儿脐血进行HLA分型和资料登记，同时采集储存可供移植用的干细胞，一旦需要，这些干细胞即可用于临床移植。,我国脐带血干细胞库概况,第三节 外周淋巴器官,外周淋巴器官或称次级淋巴器
