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1、定性检测体外诊断试剂(盒)产品技术审评规范（2012版）根据医疗器械注册管理办法（国家食品药品监督管理局令第16号）的要求并结合定性检测体外诊断试剂(盒)产品的特点，为规范定性检测体外诊断试剂(盒)（以下简称试剂（盒）产品的技术审评工作，特制定本规范。一、适用范围本规范适用于依据体外诊断试剂注册管理办法（试行）管理类别为类的、在医学实验室进行定性检测所使用的体外诊断试剂(盒)，其中所述“定性”是指只给出阴性或阳性（有反应或无反应、是或非、有或无、正常或异常）两种可能的结果。定量以及半定量检测试剂（盒）不适用于本规范，已有中华人民共和国国家标准和行业标准的产品不适用于本规范。二、技术审查要点（一
2、）试剂（盒）命名的原则试剂（盒）名称由三部分组成。第一部分：被分析物的名称；第二部分：用途；如检测试剂盒、检测试纸；第三部分：方法或原理，如酶联免疫吸附试验法、胶体金免疫层析法等。例：肌钙蛋白I检测试纸（胶体金免疫层析法）、抗角蛋白抗体检测试剂盒（间接免疫荧光法）。（二）试剂（盒）的组成试剂（盒）的组成形式：如单试剂，双试剂，多试剂；试纸；微孔板等。（三）工作原理试剂（盒）通过各自不同的反应原理，最终通过仪器检测或肉眼观测，对被分析物做出是或不是、有或无、阳性或阴性、有反应或无反应、检出或未检出的结果判定。（四）产品适用的相关标准试剂（盒）适用以下相关标准：1.GB/T 191 包装储运图示标
3、志；2.YY/T 0316 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用；3.YY 0466 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号。注：以上标准适用最新版本。（五）产品的预期用途试剂（盒）的预期用途为对临床样本中被分析物的定性检测。（六）产品的主要技术指标1. 外观目测检查，符合生产企业规定的正常外观要求（一般要求试剂无杂质，外包装完整无破损；标签清晰可辨）。2. 净含量（适用时）用通用量具测量，液体试剂的净含量应不少于标示值。3. 膜条宽度（免疫层析法适用）随机抽取一条试纸，使用游标卡尺测量其宽度，应不低于2.5 mm。4. 液体移行速度（免疫层析法适用）按说明书进行操作，从试纸浸入样本液
4、开始用秒表计时，直至液体达到图1所示的C区和D区之间的交界线时停止计时，所用的时间记为t，用游标卡尺测量A+B+C区的长度，记为L，则L/t为移行速度，结果应不低于10 mm/min。图1 免疫层析试纸结构示意图5. 临界值a)对临界值增加一定浓度的样本检测次数20，结果的阳性率应95%。b)对临界值减少一定浓度的样本检测次数20，结果的阴性率应95%。注1：建议使用国家参考品，并提供相关证明文件。如果使用的样本是企业自配，应明确原料的来源（包括生物学来源）、基质、配制方法及赋值方法。注2：临界值应明确，且增加或减少的“一定浓度”原则上应保持一致。注3：应考虑是否符合临床实际诊断意义。6. 特
5、异性（适用时）应注明其交叉反应物，说明其特异性。即明确潜在的交叉反应物不引起干扰的最高浓度检测含有最高浓度/水平的干扰物质的阴性样本3次，结果应满足企业规定的要求（即干扰标准）。注1：建议使用国家参考品，应当是被金标准确定过的、和/或成熟方法检测的，和/或经临床确认的阴性样本。如果使用的阴性样本是企业自行配制的，那么应明确基质、配制方法及赋值方法。注2：交叉反应物及其浓度的选择应当科学合理，并且其应当有可能存在于待测样本中。交叉反应可接受的程度，主要取决于被测物和交叉反应物在人体内的相对含量。注3：如法规、标准或权威参考资料有明示的干扰物质，则应进行分析。注4：其他可能引起假阴性或假阳性的干扰
6、因素也应一并考虑（详见附件1），如脂血、溶血、黄疸、类风湿因子等常见干扰物。7. S/CO值重复性（适用时）检测临界值附近水平样本20次，其重复性CV值应满足企业声明（CV应15%）。8. HOOK效应（适用时）检测临床可见最高浓度的强阳样本3次，结果应不出现阴性。9. 批间差抽取三个批次的试剂/试纸，每个批次至少40人份，按5.临界值的检验方法检测，各浓度反应结果应一致。10. 稳定性10.1 试剂（盒）在规定的贮存条件下保存至有效期末，超过有效期一定时期内进行检测，产品的性能应至少符合5、7、8的要求。10.2 开瓶稳定性（如适用）试剂（盒）开瓶之后，在规定的贮存条件下保存至开瓶有效期末，
7、超过有效期一定时期内进行检测，产品的性能应至少符合5、7、8的要求。11. 其他上述性能为产品的主要技术指标，适用时，企业可根据产品特点增加其他技术要求。（七）产品的临床要求试剂（盒）按照体外诊断试剂注册管理办法（试行）及体外诊断试剂临床研究技术指导原则、北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则进行临床试验。执行的基本原则至少包括以下几个方面：1. 研究者应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交临床机构伦理委员会确认的文件及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床研究对受试者几乎
8、没有风险，可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。2. 在两家省级医疗卫生单位完成临床研究，对于特殊使用目的的产品，可以在市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展临床研究。3. 新诊断试剂（盒）应与该诊断疾病的金标准针对临床样本进行盲法同步比较；已有同种批准上市的试剂（盒）应与已批准上市产品针对临床样本进行比对试验。4. 临床样本的要求：综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择研究单位，症状典型和非典型的，一般临床研究的总样本数至少为200例，新诊断试剂（盒）1000例。5. 试剂（盒）变更申请中需进行临床
9、研究的方法：采用变更前试剂（盒）与变更后试剂（盒）进行比对试验的方法，证明变更前后试剂（盒）达到变更前试剂(盒）的质量水平。6. 一致性的数据分析阳性、阴性和总符合率；适用时与金标准结果比对：敏感度、特异度等。参照北京市第二类体外诊断试剂临床试验指导原则进行。（八）试剂（盒）说明书、标签、包装标识试剂（盒）说明书试剂（盒）说明书应当符合体外诊断试剂说明书编写指导原则的要求，审查要点为：1应有产品名称，可包括通用名称、商品名称和英文名称； 2应说明试剂（盒）的包装规格；3应详细说明试剂（盒）的预期用途，如定性测定；4应说明检验原理；5应说明主要组成成份：对于产品中包含的试剂组份应有名称、数量、每
10、一组份中的主要成分在反应体系中的比例或浓度，如果对于正确的操作很重要、应提供其生物学来源、活性及其他特性；对于产品中不包含、但对该实验必须的试剂组份，生产企业应列出此类试剂的名称、纯度，提供稀释或混合方法及其他相关信息；对于试剂盒中含有阴性或阳性对照品的，说明主要组成成份、基质及其生物学来源。6应说明贮存条件及有效期，以及开瓶稳定性（如适用）；7应说明可适用仪器（如适用）；8应说明对样本的要求，包括样本采集过程中的注意事项，为保证样本各组分稳定所必需的抗凝剂或保护剂，已知的干扰物、能够保证样本稳定的贮存、处理和运输的方法；9应说明检验方法，至少包括试剂配制、试验条件、操作程序、试验结果的判定；
11、10应有检验结果的解释，说明可能对试验结果产生影响的因素；11. 参考范围（临界值和/或检出限）12. 应说明检验方法的局限性13. 应说明产品性能指标，如重复性、方法学比较、特异性、抗干扰能力等，应符合注册产品标准的要求，以及分析性能评估、稳定性研究的结论；14. 应说明必要的注意事项，如本品仅用于体外诊断等，若该产品含有人源或动物源材料，应给出具有潜在感染性的警告；15. 注明引用的参考文献，参考文献的书写应清楚、易查询且格式统一；16. 注明生产企业，包括企业名称、地址（注册地址和生产地址不同的应分别列出）、邮政编码、电话和传真号码、网址；17. 注明医疗器械生产企业许可证编号；18.
12、注明医疗器械注册证书编号；19. 注明产品标准编号；20. 注明说明书批准日期及修订日期。 外包装标签外包装标签上应有如下信息：1. 生产企业名称和地址。 2. 试剂（盒）名称。3. 批号。如试剂（盒）包含不同批号的组件，外包装的批号应能保证每个组件的批号可从生产企业的生产记录中溯源。4. 规格。应包含体积或复溶后的体积。5. 预期用途。如试剂（盒）名称不能反映试剂（盒）的预期用途，应提供简要的预期用途说明。 6. 体外诊断用途。应说明试剂的体外诊断用途。7. 储存和处置条件。应提供在未开封状态下可保证试剂（盒）的稳定状态的必要储存条件；应规定影响稳定性的其他条件（如适用）；应规定产品处置时所
13、采取的所有其他特殊措施（如适用）。8. 失效期。应明示在规定储存条件下的失效期；失效期应以年、月，适当时以日表示；如仅给出年月，失效期应为指定月的最后一天；外包装标签上明示的失效期应为最早到期组件的失效期。9. 警告和预防措施。如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行说明。 初始包装标签如初始包装同时也是外包装，则外包装标签的要求也适用。初始包装标签上应提供如下信息：1. 生产企业名称或等同的商标或标
14、志。2. 产品名称。产品名称应确保使用者能正确识别产品。3. 批号。4. 规格。例如：质量，体积，复溶后的体积。5. 体外诊断用途。6. 储存和处置条件。应提供未开封状态下保证产品的稳定状态必需的储存条件；如与外包装提供的条件不同，还应提供产品处置所采取的所有其他特殊措施。7. 失效期。应明示规定储存条件下的失效期，表示方式见外包装标签。8. 警告和预防措施。如体外诊断试剂（盒）被认为有危险性（例如：化学，放射性或生物危害性），外包装应标有适当的警示危险的文字或符号，YY/T 0316的要求适用；对于化学危害，如试剂（盒）没有随带含有适当的危险和安全性的说明的使用说明，则应在外包装的标签上进行
15、说明；适用时，应明示试剂预期为一次性使用。（九）注册单元划分的原则试剂（盒）的注册单元应为单一试剂（盒），一个注册单元可以包括不同的包装规格。（十）出厂检验原则每批试剂（盒）出厂检验至少进行以下几项内容：外观、装量、临界值、S/CO值重复性。附件1：定义1. 临界值即重复测定处于这一水平的被分析物时，得到50%阳性和50%阴性的结果。小增幅增加被分析物浓度/水平，对样本进行多次检测，预期将得到相对较大的阳性结果和较小比例的阴性结果。同样地，小幅减少被分析物浓度/水平，预期会得到相对较大的阴性结果和较小比例的阳性结果。在定性试验中进行临界值的确定有许多种方法。如以阴性对照均值加上两倍或三倍标准偏差作为临界值、以百分位数法单侧95%或99%来确定临界值、使用ROC曲线（receiver operating characteristic）设定临界值等。临界值的验证可以通过制备在临界值上下20%左右浓度的样本进行。一般来说，临界值上下20%左右为95%区间。可以进行重复检测，看检测结果是否满足95%的阴性和95%的阳性，从而判断临界值的确定是否合适。2. 干扰物质干扰物质可能是内源性或外源性的：a.病理
