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1、药品注册现场核查管理和要求培训的现场提问及相关信息交流本人于11月29日-12月1日在上海参加了国家局培训中心举办的第四期药品注册现场核查管理和要求培训学习，根据自己的现场笔记，梳理出29个现场提问、回答及相关信息，在园中与同行共同学习与交流。仅供参考！肯定还有诸多类似问题需要提出和向国家局及认证中心咨询，故请同行们在参加后两期培训时，继续提出新问题，届时请在园中与我们分享。一、研制部分1、申报生产研制现场核查的（三批）样品是否用上市包装？如果全部包装，易造成包材浪费（因不能上市销售），是否可仅包装部分？答：具体情况自己掌握。但根据抽样规定，因有随机性的计算要求，如果不包装完毕，无法实施抽样的
2、原则。可以不用上市的彩色标签，打印标签即可。笔者理解：在附件2药品研制情况申报表中已事先填写了样品试制批号、原辅料来源及用量、试制量等信息。抽样表中有“抽样量”和“完整包装数量”等内容。有试制量也就能计算出包装量，全部包装还是部分包装结合抽样原则，申请人有合理科学的说明即可。2、处方工艺是国外授权的，其工艺筛选是否可免做？答：完全免不可以，因是生产场地发生变化，验证工作仍要做。3、报生产时国内没有的辅料，进口商不愿意进口，企业怎么办？答：对注射剂而言，辅料必须经批准。SFDA正在启动DMF管理，可能比现在 文号管理的方式灵活，请关注。4、申请报生产注册申请时，要求样品在本企业进行，但对“三新”
3、的情况，报生产的样品是在哪里做？答：办法第63条已有明确规定。5、批量问题如何把握？答：目前SFDA没有具体规定，企业自己确定，根据设备、品种及以后上市生产量等进行估“量”。6、研制现场核查可以委托研制方省局进行，只要受托方（省局）愿意即可。7、进口药有的试验是在国内完成的，SFDA要求药审中心列出清单，由SFDA安排核查工作。以后再进一步细化相关规定。8、对于真实性问题法规没有“缓冲地带”，有真实性问题一律否决！9、不允许原始记录是申报资料的翻版，原始记录的信息量大于申报资料；对于制剂，在原始记录中，有辅料种类的筛选、辅料用量的筛选、工艺参数的确定等研究内容。10、关于辅料的问题：对于高风险
4、品种（如注射剂）的辅料要采用注射级的、有文号的、有标准的辅料；对于其他剂型：尽可能采用药用标准的辅料。11、关于直接接触药品的包材问题：在对方有报告书的情况下，研究者仍需自检。二、临床部分12、临床研究在药品有效期内，因各种原因的影响完不成，是否可以换批号？答：方案中尽量采用同一个批号的样品，但因药品的有效期短（如生物药）只能换批号时，应专门建立一份文件，试验药的批号登记表，避免临床因不同时段不同批号的试验药出现不同的结论（包括疗效和不良反应）。13、有时候病例入选困难，拖延了时间，怎么办？答：如果确实因入选困难，解决的办法：增加分中心，不要因此延时，过了样品有效期而换样品批号。只要是双盲试验
5、，统计员与申请人在开始时对样品已编号，换批号就不符合要求了。14、现行法规没有要求每个分中心至少应完成多少例病例，只要求试验组与对照组是相同的比例。不能由申请人提供随机表，必须是由统计单位产生随机表。除有总表外，还有补充编码表，按分中心、分层、分段给各分中心，随机号不会重复。如果分中心A已完成，B中心慢，此时不能把B中心的随机号调给A中心，只能从补充编码中调配。15、临床核查时限是如何规定的？答：省局受理申请后一周内完成；一般要求在20日内完成（内部有规定，从拆开申请人的申请之日起为启动日期）。16、临床试验分在各地，现场检查如何进行的？答：省局至少抽查60医院进行，到每个医院里查60的病例。
6、17、对临床样品制备是否核查视情况而定，且是静态地回顾性核查。三、生产现场检查部分18、3+6类的品种如何检查？答：36类的品种，当前还必须将原料和制剂分别申请分别检查，因为认证中心只有新药和生物制品的生产现场检查的职责，而省局负责的生产现场检查内容较多，这在当前不宜相互替做，并且在具体程序运作上也存在障碍。对省局职责范围的核查，现存多种运作模式，中心在这方面没有指导和规范的职责权限，不好随便指教。19、对于省局负责的如仿制药（6类）如何检查？答：现网上有议论说是2批静态，1批是动态。我个人认为现场检查一批即可。但最终还是以各省局的操作办法为主。补充：办法第77条规定：“并应当根据申请人提供的
7、生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验”。笔者理解：此段法规文字描述是要抽样3批，但没有表述“生产现场检查”3批，故培训者的个人观点是有道理的。20、验证三批与动态三批是否可合二为一，一起检查？答：办法怎么要求怎么做，SFDA不评判33批或者是31批。前面3批已成为过去，药检所已复核完毕；而生产现场检查是在药审中心审评后，回头检查工艺的重现性及一致性，所以要求重新生产1批（新药）或3批（仿制药）。笔者理解：验证（可能不止三批）是在报生产前完成；动态检查是提出申请后（仿制药）或药审中心审评通过后进行的（新药）。两者目的不同，完成的时间点也不同，故两项
8、工作不能合二为一。21、对于贵重药品是否可申请一批动态检查？（6类）答：一批或三批应执行办法规定，法规没有提出对特殊情况有特殊处理办法。22、三批试制样品是否可与GMP认证同时进行？答：不行，因为与药品管理办法实施条例第六条冲突。其规定：“应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定向药品监督管理部门申请GMP认证”。笔者理解：法规规定是先有文号后才有资格提出GMP认证申请，两者的顺序不能颠倒，但在以后修改的药品管理法中若有变化则另当别论，可关注。23、生物制品的补充申请如何做检查？答：按补充申请检查，由省局承担（与过去不同），对此问题经注册司研究后决定的。24、按药品
9、管理法规定，产品必须是生产者全检后方可出厂，而生产现场检查的样品是企业自己未检便从生产线上取走送药检所，是否与药品管理法有冲突？答：不冲突，因前者指已有批准文号的产品，后者是在研究申报过程中还未正式批准上市的药品。25、规定26条细化了办法的第77条，明确了：仿制药的生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查，是：“对样品批量生产过程等进行现场检查”。（此问题是各省局提问题最多的一个问题）26、规定31条细化了办法的第117条的规定，明确生产工艺发生变更的按照中心审定后的生产工艺进行生产现场检查（参照新药检查的程序和方法，省局承担，抽样3批）；生产工艺未发生变更的，依据原注册批件时的工艺进
10、行生产现场核查，用仿制药的程序和方法（省局承担，抽样3批），涉及的“量”均为“批量”。27、在审评结束时，中心与申请人有交流生产工艺问题的机会，经双方确认的生产工艺才交给认证中心，是检查的工艺依据！28、申请生产的样品必须在本申请单位的GMP车间生产或符合GMP条件的车间（指“三新”的情况）。仅申请新药证书的，可以委托生产企业做样品，但要保证生产工艺是要在该企业接受生产现场检查，即在被委托的企业进行，以后技术转让时仅需在接受企业里重现生产工艺并按技术转让规定做生产现场检查。这是与过去不同的。笔者理解：要组织两次生产现场检查，前者生产现场检查通过后获新药证书，后者是实施技术转让后获得批准文号。29、药审中心现正准备起草部分指导原则：药学申报资料撰写格式与内容指导原则；工艺放大与验证指导原则；无菌工艺验证研究技术指导原则。
