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1、,Sirt1基因与m-Tor通路的关系,武汉大学,Contents,Sirt1基因与m-Tor通路的联系,m-Tor信号通路影响因素,m-Tor信号通路简介,Sirt1基因的表达调控,Sirt1基因简介,Sirt1基因,Sirt1是在哺乳动物中发现的酵母染色质沉默因子 Sir2 (Silent information regulator 2) 的同源体。是一种以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD )为辅酶的组蛋白去乙酰化酶。 Sirt1定位于细胞核内，参与了众多与衰老有关的细胞生理过程，包括基因转录、基因沉默、细胞凋亡、DNA修复、脂肪酸氧化和蛋白质合成等，在细胞生存代谢、生长分化、营养应激、炎症和
2、胁迫反应中起着重要作用。,Sirt1基因的表达调控,Myostatin,MurF1,E2F1,Sirt1基因,Sirt1在肌细胞增殖与分化中起着重要作用，但具体机制不详，特别是其在肌萎缩中的作用还不清楚。 研究表明Sirt1可上调抗氧化酶MnSOD和过氧化氢酶（CAT）的表达。CAT过量表达能减轻肌肉收缩引起的萎缩肌肉损伤；并且Sirt1影响肌肉细胞再生调控因子Myostatin和MurF1的表达。我们推测Sirt1可能通过上调抗氧化酶来改善肌萎缩，Myostatin可能参与Sirt1对肌细胞增殖与分化的调控。,m-TOR,m-TOR 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target
3、of rapamycin，mTOR）是一种重要的信号传导分子，能接受并整合生长因子、能量、氧气和氨基酸四大主要信号，参与调节能量代谢、蛋白质和脂质及细胞器的合成，抑制自吞噬，神经突触的发生，学习和记忆的形成等，在细胞的生长、增殖、分化和凋亡中起着重要的控制作用 。 mTOR结构：mTOR蛋白属于磷酸肌醇3激酶相关激酶，通过与多种蛋白结合成复合物mTORC1和mTORC2发挥其生理功能。,Diagram,mTOR,mTORC1 由5 部分组成，分别是mTOR、mTOR 调节相关蛋白mLST8、富含脯氨酸的AKT 底物和Deptor。,mTORC2 由6 个不同的蛋白质组成mTOR、 对雷帕霉素不
4、敏感的伴随物以及4种相关反应蛋白。,m-TOR,上游通路 1.结节性硬化症复合物I ( tuberous sclerosis complex 1，TSC1) 和结节性硬化症复合物II( TSC2) 形成一个具有三磷酸鸟苷( guanosine triphosphate，GTP) 酶活性的异二聚体TSC1 /2。该聚合物是m-TOR 上游重要的负性调节分子，通过抑制R heb 的活性达到负性调节mTORC1 活性的作用。 2. PI3K/AKT/mTOR；PI3K/Akt /mTOR 是调节细胞生长、分化、代谢的重要通路。一些生长因子和细胞因子( 表皮生长因子、胰岛素生长因子、白介素-2 等)
5、与跨膜的受体酪氨酸激酶( receptor tyrosine kinases，RTKs) 结合，通过一系列反应，将信号传递到mTORC1。 3. Ras /MAPK/m-TOR: RTKs 信号也能通过Ras / MAPK/mTOR 通路在细胞的分化、增殖等生物学过程中发挥重要的调节作用。 4. AMPK/mTOR: 当细胞内能量不足时，ATP/ADP 比例降低，使腺苷单磷酸活化蛋白激酶( AMP-activated protein kinase，AMPK) 表达升高。AMPK 可以直接磷酸化并提高TSC-2 的活性，促进TSC1 /2 复合物的形成，从而抑制mTORC1 的活性。,m-TOR
6、,下游通路 蛋白质合成: 在mTORC1 靶蛋白中，真核翻译起始因子结合蛋白( eukaryotic initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1)和核糖体蛋白S6 激酶1( p70 ribosomal protein S6 kinase1，S6K1) 在控制蛋白质的合成方面起到重要作用。 脂质合成: 固醇调节成分结合蛋白( sterol regulatory element binding protein 1，SREBP1) 和过氧化物酶体增殖子激活受体( peroxisome proliferator-activated receptor-，PP
7、AR)是目前已经证实的mTORC1 靶蛋白。 控制自吞噬: 自吞噬对细胞维持自身的稳态发挥着至关重要的作用mTORC1 对吞噬泡的形成及成熟起抑制作用，抑制mTORC1 的活性能促进自吞噬。当营养或生长因子缺乏时，mTORC1 的活性受到抑制，细胞自吞噬作用加强。 线粒体代谢: mTORC1 可能在调节线粒体的代谢和合成中发挥重要作用。雷帕霉素抑制mTORC1 能降低线粒体膜电位、氧耗、胞内ATP 水平以及线粒体DNA 的数量和氧化代谢相关因子的基因表达。mTORC1 的活化则能增加线粒体DNA 的数量以及氧化代谢相关因子的基因表达。,m-TOR,m-Tor抑制剂与肿瘤 m-TOR在细胞生长、
8、增殖过程中起重要作用，但是持续激活的PI3K/AKT/mTOR 信号与肿瘤的发生发展关系密切，它能加速细胞周期、减少细胞凋亡、并促进肿瘤细胞的迁移。在胶质母细胞瘤中，RKTs /m TOR 通路发生异常的比例达88%。同时该通路的激活不但与肿瘤的形成相关，而且与肿瘤的恶性程度正相关，与预后负相关。所以该通路成为靶向治疗肿瘤的研究热点。 m-TOR 信号的激活可能是影响肿瘤细胞对化疗和放疗敏感性的一个重要因素，m -TOR 抑制剂联合放、化疗药物可能成为克服肿瘤耐药性的理想选择。,SIRT1基因与m-TOR信号通路的联系,Sirt1基因抑制哺乳动物mTOR通路 IGF（胰岛素样生长因子）和mTO
9、R都会受到机体营养状况、生长因子、能量代谢水平和细胞应激等因素的调节，sirt1蛋白是一种NAD+依赖性的脱乙酰酶，它能调节热量的代谢，与IGF的信号通路相关。 通过观察sirt1基因调控mTOR通路对营养素与细胞应激的反应，证实了sirt1缺失能够上调mTOR通路，并且不受应激条件的影响。Sirt1激活剂白藜芦醇抑制mTOR通路，sirt抑制剂尼克酰胺则促进通路的作用。与此同时，sirt1与TSC2(位于mTORC1上游的mTOR抑制剂)有一定联系，能独立通过作用于TSC2来作用于mTOR通路。这表明， Sirt1通过TSC1和TSC2两种复合物来抑制mTOR通路。,SIRT1基因与m-TO
10、R信号通路的联系,mTOR通路参与sirt抑制小鼠脂肪沉淀 探讨沉默信息调节因子1(Sirt1)对小鼠脂肪沉积的抑制作用和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的影响。用Sirt1 的激动剂白藜芦醇和抑制剂尼克酰胺灌胃处理小鼠，检测小鼠脂肪含量相关指标测mTOR 通路关键 因子表达水平。 与对照组相比，白藜芦醇处理组小鼠体质量增加量和体脂含量均显著降低(P0.01)，mTOR 通路关键因子表达下降；烟酰胺处理组小鼠体质量、附睾脂肪以与皮下脂肪沉积量增加缓慢，mTOR 通路关键因子表达上升。表明激活Sirt1 可减少脂肪合成，增加脂肪分解，从而降低体脂沉积，而mTOR 信号通路参与这个过程。,SIR
11、T1基因与m-TOR信号通路的联系,Sirt1基因在神经细胞中过表达抑制m-TOR通路 哺乳动物Sirt1基因影响大脑不同维护过程的完整性，抑制致病通路，与一些神经退行性疾病有关,其中包括阿尔茨海默氏症。使用人类Sirt1的转基因小鼠,特异性神经元Sirt1超表达能促进神经突生长，提高细胞生存能力。 巧合的是,我们发现,增强Sirt1表达在神经元中表达下调了哺乳动物雷帕霉素(mTOR)的目标蛋白质含量及其磷酸化。在mRNA水平不变的情况下,这是伴随着同时抑制mTOR下游信号的活动。使用sirt1基因siRNA转染的方法，发现内源性鼠标Sirt1导致mTOR和磷酸化水平出现了增加。 相应地,在野生型小鼠神经元中mTOR抑制剂雷帕霉素能显著改善神经细胞生存，增强神经突产物，以应对营养不足和应激状态。,问题,相关文献表明：在脂肪细胞和神经细胞内sirt1基因通过mTOR通路抑制脂肪沉淀和促进神经突的生长这一作用，那么在肌肉细胞中是否也存在这一机制呢？,HeLa,293 cells,fat,neure,C2C12,Thank You !,
