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1、DNA损伤与修复，主要的酶与途径感慨：关于DNA修复：在细胞中能进行修复的生物大分子只有DNA，反映了DNA对生命的重要性。DNA分子的变化并不是全部都能被修复成原样的，正因为如此生物才会有变异、有进化。DNA损伤的原因：a) 自发性损伤(1)DNA复制中的错误(2)DNA的自发性化学变化碱基的异构互变DNA中的4种碱基各自的异构体间都可以自发地相互变化(例如烯醇式与酮式碱基间的互变)，使碱基配对间的氢键改变，可使腺嘌呤能配上胞嘧啶、胸腺嘧啶能配上鸟嘌呤等，如果这些配对发生在DNA复制时，就会造成子代DNA序列与亲代DNA不同的错误性损伤。碱基的脱氨基作用碱基的环外氨基有时会自发脱落，从而胞嘧
2、啶会变成尿嘧啶、腺嘌呤会变成次黄嘌呤(H)、鸟嘌呤会变成黄嘌呤(X)等，遇到复制时，U与A配对、H和X都与C配对就会导致子代DNA序列的错误变化。脱嘌呤与脱嘧啶自发的水解可使嘌呤和嘧啶从DNA链的核糖磷酸骨架上脱落下来。碱基的缺失位点碱基修饰与链断裂细胞呼吸的副产物O2、H2O2等会造成DNA损伤，能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物，还可能引起DNA单链断裂等损伤。此外，体内还可以发生DNA的甲基化，结构的其他变化等，这些损伤的积累可能导致老化。甲基化b) 环境因素引发的损伤（1） 物理因素：DNA受到大剂量紫外线照射时，形成二聚体 电离辐射损伤DNA 有直接和间接的效应，直接效应
3、是DNA直接吸收射线能量而遭损伤，间接效应是指DNA周围其他分子(主要是水分子)吸收射线能量产生具有很高反应活性的自由基进而损伤DNA。电离辐射可导致DNA分子的多种变化：DNA链断裂、DNA链蛋白质的交联、脱氧核糖分解、产生OH自由基，导致碱基变化。 （2） 化学因素：烷化剂引起DNA损伤n 碱基烷基化: GC ATn 碱基脱落: 甲基磺酸甲酯可使鸟嘌呤7N烷基化，活化糖苷键，连接碱基与五碳糖间的共价键变弱，容易折断缺失碱基，造成脱嘌呤作用。n DNA断链: 磷酸二酯键上的氧被烷基化n DNA链交联碱基类似物、修饰剂对DNA的改变 5-BrdU（5溴尿嘧啶）（酮式-A； 烯醇式-G） 亚硝酸
4、盐氧化脱氨 （CU） 羟胺脱甲基 （TC） 黄曲霉素B （攻击碱基）DNA损伤的后果DNA修复1) 直接修复 在 DNA 5-P 端和 3-OH端未受损害的情况下，连接酶(ligase lgez)能够直接修复DNA的断裂口。 DNA紫外线损伤的光复合酶（photolyase，又称光解酶）直接修复 烷基化碱基的直接修复大肠杆菌的Ada酶（腺苷酸脱氨酶），可修复甲基化的碱基和甲基化的磷酸二酯键。2) 错配修复系统 (MRS：Mismatch Repair System) 识别标志：-甲基腺嘌呤（）的甲基化在DNA中，天然的甲基化碱基有两种：-甲基腺嘌呤（）和5-甲基胞嘧啶。后者与识别无关。 组成：
5、DNA腺嘌呤甲基化酶(甲基化酶) DNA polymerase 填补单链 DNA 缺口 Helicase SSB 外切核酸酶 (和) 连接酶 MCE (mismatch correct enzyme) MCE 有三个亚基：mut H, L, S，作用分别为 修复流程：3) 重组修复4) 碱基切除修复5) 核苷酸切除修复(Nucleotidenjukltad excision repair, NER)l 体内识别 DNA 损伤最多的修复通路。l 主要修复扭曲双螺旋结构的 DNA 损伤以及阻断基因转录。l 不识别任何特殊的碱基损失，而是识别双螺旋形状的改变。l 主要过程损伤识别-蛋白复合体结合到损
6、伤位点-在错配位点上下游几个碱基的位置上（上游5端和下游3端）将DNA链切开-将两个切口间的寡核苷酸序列清除-DNA聚合酶合成新的片段填补gap-连接酶将新合成片段与原DNA链连接起来 l 关键蛋白：大肠杆菌中, UvrA、UvrB、UvrCuvrA是ATP水解酶,同时也是损伤部位的识别蛋白质。它与UvrB形成AZBI复合物,结合到损伤部位,然后解开双螺旋并造成UvrB的构象变化,使其与损伤部位结合得更牢固。之后UvrA释放,UvrC结合到U-端的磷酸二醋键。然后在UvrD作用下释放UvrC与切下的寡聚核昔酸,大肠杆菌的DNA聚合酶I对DNA缺口进行添补。SOS应答（SOS Response)
7、的概念、网络，促发因素SOS由来：SOS是英文“Save Our Soul”（拯救我们的灵魂）三个英文单词的首字母缩写，后转借用于海事危难时所发出的三长两短的呼救信号。SOS应答引申到生物学领域，指生物细胞对严重危及生存环境所作出的一种生理反应，同时，也是细胞在严重危及生存环境中所表现出的一种生理状态。细菌染色体DNA的大量损失可以诱导相距很远的基因表达，即所谓SOS应答。许多被诱导的基因表达产物参与了DNA修复并诱发突变。关键的调控因子是RecA蛋白和LexA阻抑物。原核生物：当细胞内出现过长的单链DNA（ssDNA）时，细胞内的RecA（最早发现的参与大肠杆菌同源重组的蛋白）与之形成一种特
8、殊的RecA-ssDNA复合体。RecA拥有蛋白水解活性，但并不是传统意义上的蛋白水解酶。它可以对一种被用作五十几种基因转录的阻遏物（Repressor) 的LexA蛋白质进行相互作用，促进LexA的自切割反应，以解除LexA蛋白对基因转录的阻遏效应。在所发现的受LexA阻遏的基因中，很多是负责DNA损伤修复（包括切除修复和同源重组修复）的蛋白质组分。真核生物：SOS-like Response（类SOS应答），其中关键蛋白之一是P53。DNA损伤修复的层次l 单碱基损伤、单链断裂时靠直接修复、切除修复、错配修复等机制修复l 复杂损伤靠重组修复、sos修复完成，为不精确修复，易产生突变l 损伤不可修复时，细胞凋亡DNA损伤修复障碍与疾病
