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1、1,第一篇 化学治疗药物,第四章 抗真菌药,药物化学04,2,抗真菌药分类,1、唑类抗真菌药： （1）咪唑类：硝酸咪康唑、酮康唑 （2）三氮唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 2、其他抗真菌药： 两性霉素B（抗真菌抗生素）、制霉菌素（抗真菌抗生素）、特比萘芬（烯丙胺类）、氟胞嘧啶,药物化学04,3,第一节 唑类抗真菌药物,一、唑类抗真菌药物的结构特点和作用机制 结构特点： 咪唑类抗真菌药可看作乙醇取代物，羟基醚化，C-1与芳核相连，C-2与咪唑基连接，有旋光性，临床多用消旋体。三氮唑类是以三氮唑替代咪唑。 作用机制： 抑制真菌细胞色素P450，抑制甾醇14-脱甲基酶，导致14-甲基化甾醇的积累，
2、影响细胞膜的通透性，最终致真菌细胞死亡。可与人体内其他P450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合，有一定肝和肾毒性。,药物化学04,4,第一节 唑类抗真菌药物,二、唑类抗真菌药物的构效关系 1、至少含一个唑环，三氮唑优于咪唑。 2、取代基均与唑环1位氮原子相连。 3、苯环4位大基团或电负性基团及2位电负性基团取代，对抗真菌活性有利。 4、R1、R2形成取代二氧戊环结构（环状缩酮），如酮康唑、伊曲康唑，抗真菌活性强，但肝毒性大，为外用首选；R1为醇羟基，如氟康唑，体外无活性，体内活性强，为治疗深部真菌感染首选。 5、抗真菌活性与立体构型有关。,药物化学04,5,第一节 唑类抗真菌药物,三、唑类抗
3、真菌药物的代表药物 硝酸咪康唑 口服吸收差，对血脑屏障的穿透性亦差。主要经肝脏代谢灭活为无活性的代谢物。临床静脉注射或外用，主要用于治疗深部真菌感染。,药物化学04,6,第一节 唑类抗真菌药物,酮康唑 第一个可口服的咪唑类抗真菌药。可用于浅表和深部真菌感染，可口服可外用，未见耐药菌株，对免疫功能低下者，还预防真菌性疾病。 口服生物利用度与pH有关，胃酸内溶解易吸收，胃酸酸度降低，吸收减少。抗酸类药物、组胺H2受体拮抗剂类抗溃疡药物、抗胆碱药物等抑制胃酸分泌的药物会影响其口服吸收。对血-脑脊液屏障穿透性差。 临床也用于前列腺癌的缓解治疗。 副作用较大，表现为肝脏毒性和对激素合成的抑制，使其临床应
4、用受到限制。,药物化学04,7,第一节 唑类抗真菌药物,氟康唑 以三氮唑替换咪唑环后得到的抗真菌药，结构中含两个弱碱性三氮唑环和一个亲脂性的二氟苯基。 口服吸收良好，不受食物、抗酸药、组胺H2受体拮抗剂类抗溃疡药物的影响。体内分布广泛，可渗入脑脊液中。 临床主要用于治疗深部真菌感染首选。,药物化学04,8,第一节 唑类抗真菌药物,伊曲康唑 高效、广谱、口服的三唑类抗真菌药物。结构与酮康唑相似，三唑环替代咪唑环，体外抗真菌作用比酮康唑强5100倍。 口服生物利用度与pH有关，抗酸类药物、组胺H2受体拮抗剂类抗溃疡药物等会减少其在胃肠道的吸收。脂溶性较强，但与蛋白结合率高，很少透过血脑屏障。体内代
5、谢产生羟基伊曲康唑，活性更强，但半衰期短。 临床主要用于深部真菌感染。,药物化学04,9,第一节 唑类抗真菌药物,伏立康唑 广谱的三唑类抗真菌药物。临床用于治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染等。主要用于治疗免疫缺陷患者进行性的、可能威胁生命的感染。 口服生物利用度很高，在有临床指征时静脉滴注和口服两种给药途径可以互换。对肝脏有毒性，肝功能损伤者慎用。,药物化学04,10,第二节 其他抗真菌药物,特比萘芬 丙烯胺类抗真菌药。高亲脂性。 抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用，具有较高的抗真菌活性。 广谱抗真菌作用，对皮肤真菌有杀菌作用，适用于浅表真菌引起的皮肤、指甲感染。,药物化学04,11,第二节 其他抗真菌药物,氟胞嘧啶 结构与抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似，在酸、碱性条件下，可水解脱氨生成氟尿嘧啶。 口服吸收较好，可透过血脑屏障。单独使用时真菌会产生耐药性，通常与两性霉素B合用，但两性霉素B会抑制氟胞嘧啶从肾中的排出，必须严格监控血中氟胞嘧啶的水平，以免引起溶血副作用。,
