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1、天然免疫耐受现象的发现 Owen的观察,1,免 疫 耐 受 (immunotolerance),2,人工免疫耐受- Medawar的实验证实,Burnet等观点：发育不成熟的胚胎期免疫系统，可识别某些抗原的特异性免疫细胞克隆被删除，产生免疫耐受。 免疫耐受是免疫应答的特殊形式。 免疫耐受：乃机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答”的现象。 耐受原：诱导免疫耐受的抗原。,3,4, 同一抗原即可是耐受原，也可以是免疫原;, 与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；, 与免疫抑制、免疫缺陷不同点：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。,5,免疫耐受与免疫抑制的区别,免疫耐
2、受形成的条件,抗原因素 抗原剂量：低带耐受、高带耐受； 抗原类型：单体蛋白、可溶性抗原易诱导耐受； 抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受；静脉免疫诱导耐受 抗原决定基特点,6,（一）抗原方面,1.抗原的性状：异物性越小，越易诱导耐受 耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位 2. 抗原剂量： TI抗原：高剂量 B细胞耐受 TD抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量 T细胞耐受（低带耐受） 3. 抗原注射途径： 静脉注射/口服腹腔注射皮下/肌肉注射,7,免疫耐受形成的条件,机体因素 免疫系统成熟度：胚胎期新生期成年期 动物种属
3、与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受，而兔、猴等在胚胎期可诱导耐受 机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。,8,免疫耐受的机制,中枢性耐受克隆清除及克隆流产 外周免疫耐受克隆失能 信息传导通路关闭导致克隆忽略 （clonal ignorance） 共刺激信号缺乏导致克隆失能 (clonal anergy) 启动凋亡信号导致克隆凋亡,9,免疫细胞在中枢器官的阴性选择,自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆消除。,10,胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细
4、胞克隆即被清除或被“禁闭”，机体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。,11,1957年Burnet的克隆丢失学 说（clonal deletion theory）,1960年，Nobel Prizes,12,缺乏淋巴细胞激活信号,第一信号缺乏：自身细胞不表达MHC II 缺乏协同刺激信号：自身组织细胞仅表达低水平协同刺激因子,13,14,15,免疫耐受的维持、终止及其研究意义,免疫耐受的维持：耐受原的持续存在是首要因素；免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。 免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；新型疫苗的设计； 研究免疫耐受的意义： 自身免疫病、超敏反应 恢复免疫耐
5、受； 移植排斥 建立免疫耐受； 肿瘤、病毒感染 打破免疫耐受 。,16,TI抗原诱导B细胞高带耐受,低、高剂量TD抗原均易诱导耐受,低带与高带耐受主要特征比较,低带耐受 高带耐受 参与细胞 T细胞 T、B细胞 产生速度 快 慢 持续时间 长 短 抗 原 TD 任何抗原,17,免疫应答和免疫耐受的异同,免疫应答 免疫耐受 抗原刺激 需要 需要 潜伏期 有 有 抗原特异性 + + 免疫记忆 + + 免疫反应 强 无或弱 效 应 排斥异己 保护自身,18,小 结,免疫耐受是T及B细胞对抗原的特异不应答； 对自身抗原的免疫耐受机制：克隆消除、无能、免疫抑制细胞作用；对自身抗原的免疫耐受可因感染的分子模
6、拟作用而打破； 后天诱导的耐受可分为：T,B细胞耐受；高区、低区耐受； 建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自身免疫病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用。,19,20,21,免疫调节（immune regulation）：免疫系统内众多免疫细胞、免疫分子间以及免疫系统与其他系统间相互作用而建立的相互协调、相互制约的网络体系，以保证机体内环境稳定。,意义：维持机体内环境的稳定,第十五章 免疫调节,22,免疫应答过程,23,免疫系统内的调节 * 基因水平的调节 * 分子水平的调节 * 细胞水平的调节 * 抗独特型抗体和独特型网络的调节 整体水平的调节 * 神经-内分泌-免疫网络调节
7、群体水平的调节 * BCR及TCR库 * MHC多态性,基因水平的免疫调节,MHC对T细胞的调节 T细胞发育：阳性选择(获得MHC限制性) 阴性选择(获得自身耐受性) T细胞识别抗原：MHC限制性 MHC-II类限制性：APC与Th细胞的MHC分子型别一致; MHC-I类限制性： CTL仅杀伤表达同一MHC型别的靶细胞。,24,25,一、抗原的免疫调节作用 -调节免疫应答的最关键因素 （一）抗原特性 抗原性质 蛋白质抗原：体液免疫、细胞免疫 多糖、脂类抗原：体液免疫 DNA、RNA：难诱导免疫应答 抗原剂量 接种途径,分子水平的免疫调节,26,* 抗原的性质 * 应用结构类似的人工合成肽段可发
8、挥免疫调节作用。,1抗原的调节作用 是调节免疫应答的最关键因素,分子水平的免疫调节,27,28,（二）不同抗原之间的竞争性调节 结构相似的抗原相互干扰特异性抗体应答。,注射马RBC 注射羊RBC 第1天 -第 2 天-第5天-第7天,小鼠抗马RBC 抗体反应 +,小鼠抗羊RBC 抗体反应 +,29,二、抗体的免疫调节作用 （一）直接免疫调节（负调节）：抗体抑制同一机体内产生同类抗体的能力。 调节机制：抗原封闭、受体交联、抗独特型抗体的调节作用 （二）抗体的间接免疫调节作用： 可通过免疫调理、激活补体、形成抗原抗体复合物发挥作用,三、免疫复合物的免疫调节作用,30,31,四、细胞因子在细胞免疫应
9、答的抑制作用,32,五、补体的免疫调节作用 补体介导调理作用 补体介导炎症反应 六、,免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 BCR FcRII-B T细胞 TCR CTLA-4，KIR NK细胞 CD16，DAP12 KIR、CD94/NKG2 肥大细胞 FcRI FcIIB，gp49B1,免疫细胞的激活受体和抑制性受体,33,一、APC的免疫调节作用 成熟APC、活化B细胞、活化巨噬细胞：高表达共刺激分子-启动免疫应答 未成熟DC、静止巨噬细胞、初始B细胞：低表达共刺激分子-免疫耐受,二、B细胞的免疫调节作用 抗原递呈、分泌Ab,细胞水平的免疫调节,三、T细胞的免疫调节作用 Th1/Th
10、2平衡 Th1:主要介导细胞免疫和炎症反应(抗病毒、抗胞内寄生菌、移植物排斥)； Th2：主要参与B细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病 免疫偏离（immune deviation）,34,35,四、NK细胞的免疫调节作用 可抑制B细胞分化和产生抗体；通过分泌CK促进T细胞功能。 五、细胞凋亡的免疫调节作用 （一）细胞凋亡的正向调节：肿瘤细胞的凋亡有利于APC递呈抗原 （二）细胞凋亡的负向调节：Fas/ Fas L,36,独特型(idiotope)：Ig、TCR、BCR分子中与同一个体内其他Ig、TCR、BCR分子不同的表位的集合。 分布：Fab段的CDR区、FR区。 抗独特型抗体（Ab2,AI
11、d）:针对独特型的抗体。 型（Ab2)：抗FR区 型 (Ab2，抗原内影像): 抗CDR区,独特型网络的免疫调节,37,独特型网络学说,Jenne提出：体内的T,B淋巴细胞通过独特型和抗独特型互相识别，形成潜在的网络；,38,免疫应答逐渐减弱,独特型和抗独特型网络,39,神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体 * 免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等； * 免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。 抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响 * 抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合； * 细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。,整体水平的免疫调节,40,免疫
12、与心理学的关联, 应激状态：精神及生理应激 性格： 乐观与否 情绪：焦虑、忧郁、恐惧等 其它,图1. 心理学状态影响战胜疾病 Lancet Oncol 2004; 5: 61725,41,42,TCR、BCR库多样性 MHC多样性 MHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体,是在群体水平赋於物种极大的应变能力。,群体水平的免疫调节增强种群的应变能力， 群体水平的调节得益者是整个物种。,群体水平的免疫调节,43,Example: If MHC X was the only type of MHC molecule,Population threatened with extinction,4
13、4,Example: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and Y,45, 免疫调节包括：免疫系统内部的调节、整体与群体水平调节. 免疫系统内部的调节包括: 基因水平的调节,分子水平的调节, 细胞水平的调节,抗独特型抗体和独特型网络的调节. 在整体水平的调节中，神经-内分泌-免疫网络的调节发挥重要作用. 群体水平的免疫调节，通过MHC多态性和自然选择而实现.,小 结,46,1.免疫调节的意义何在? 2.体内对免疫应答的调节可来自哪几个方面? 3.Th1/Th2亚群的分化调节和细胞因子的关系，及 其临床意义。 4.什么是免疫耐受？与免疫缺陷和免疫抑制有何区别？ 5.免疫耐受的特点。 6.在那些情况下，须打破免疫耐受；那些情况下，须建立免疫耐受。,思 考 题,
