《【最新word论文】抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展【医学专业论文】》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【最新word论文】抗EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展【医学专业论文】（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1抗 EGFR 单克隆抗体治疗肿瘤进展作者：王晶，孟志云，付守廷，窦桂芳【摘要】 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）突变、失调或过表达于许多上皮恶性肿瘤，在肿瘤的生长和分化过程中起重要作用。抗 EGFR的单克隆抗体是针对于胞外域 EFGR的靶向性抗体，临床应用显示了良好的抗肿瘤活性，而且并不产生严重副反应。本文对 3种抗 EGFR单克隆抗体（cetuximab, panitumumab 和 nimotuzomab）的药代动力学及其应用研究进行了综述。 【关键词】 表皮生长因子Biotherapy of Cancer by AntiE
2、GFR Monoclonal AntibodyAbstract Epidermal growth factor receptor (EGFR) is mutated, dysregulated or overexpressed in many epithelial malignancies, and EGFR activation has been found to be important in tumor growth and progression. AntiEGFR monoclonal antibodies target the extracellular domain of EGF
3、R; and show promising antitumor potential at clinical trials without severe side effects. In this article the pharmacokenetics and clinical study of 3 antiEGFR monoclonal antibodies (cetuximab, panitumumab and nimotuzomab) were reviewed.Key words epidermal growth factor receptor; monoclonal antibody
4、; cetuximab; panitumumab; nimotuzomabJ Exp Hematol 2007; 15(5):1135-1138表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR, HER1, cErbB1 ）是由 1186个氨基酸残基构成，分子量为 170 kD的一种跨膜糖蛋白。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区 3部分(图 1)1 。胞外区包含 L1/2 两个富含亮氨酸序列和两个富含半胱氨酸序列 CR1/2 ，是由 621个氨基酸残基构成的与配体结合的氨基端区。跨膜区是 23个氨基酸残基构成的 螺旋。胞内区由近膜区（juxtame
5、mbrane region， JM） 、酪氨酸蛋白激酶区和 C 末端构成，含有 542个氨基酸残基。EGFR 属于型酪氨酸激酶受体亚族（ErbB 1-4） ，具有酪氨酸激酶的活性。EGFR 稳定的表达于许多上皮组织，以及间质和神经源性组织。不同器官发生的实体瘤也高表达 EGFR，如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食管癌等2 。转化生长因子 （transforming growth factor, TGF ）和表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）等生长因子是EGFR的内源性配体。这些配体与 EGFR的结合导致 EGFR二聚化，激活了受体胞2内酪氨酸蛋白激酶的
6、活性，使 C 末端特异的酪氨酸残基磷酸化（如Tyrl1068,1086,1148,1173等位点） ，为细胞内信号转导因子提供结合位点，由此启动 Shc，Grb2，Ras/MAPK，PI3K 及 JAKs/STATs等多条信号转导途径(图 2)2,3 。EGFR 通过介导这些通路调节正常细胞的生长和分化，增加肿瘤细胞的侵袭力、促进血管生成、抑制肿瘤细胞的凋亡4 。EGFR 在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长、分化中起着重要作用的这些特点，使 EGFR成为具有良好前景的肿瘤诊断和治疗的靶点。目前用于 EGFR靶向性治疗肿瘤的药物主要分为两类： EGFR单克隆抗体和小分子化合物酪氨酸激酶拮抗剂。
7、酪氨酸激酶拮抗剂主要为小分子喹啉类化合物，能够竞争性抑制 ATP与 EGFR胞内酪氨酸激酶结构域的结合，进而影响酪氨酸残基磷酸化，抑制 EGFR下游的信号转导。酪氨酸激酶拮抗剂的抗 EGFR单克隆抗体治疗肿瘤进展临床疗效有很大的个体差异，使治疗剂量的确立存在困难。EGFR单克隆抗体是与内源性配体竞争结合 EGFR，通过抑制酪氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产生抗肿瘤效应。目前已有 3种抗 EGFR单克隆抗体上市，与其他化疗药相比，这些抗体作用特异性强，副作用小，在临床上取得了较好的疗效。Cetuximab（西安昔单克隆抗体）Cetuximab（ERBITUX, IMCC225 ）是 20
8、04年 2月 FDA批准上市的抗 EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体。Cetuximab 由鼠抗 EGFR抗体的 Fv区与人 IGg1重链和 轻链恒定区构成，分子量约为 152 kD。Cetuximab 与放疗结合用于治疗局部区域性早期头颈部鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma of the head and neck， SCCHN） ，与伊立替康合用治疗 EGFR阳性、伊立替康化疗无效的转移性结直肠癌。Cetuximab特异性地与正常细胞和肿瘤细胞膜表面 EGFR结合，竞争性抑制EGF和 TGF 等配体与 EGFR的结合。虽然 cetuximab在体内抗肿瘤效应的机制并不明确
9、，但体外分析和动物体内试验表明，cetuximab 与 EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生5 。Cetuximab 还可以使细胞膜表面的 EGFR内化，表达量下调6 ；增强肿瘤细胞对伊立替康等化疗药物和放疗的敏感性，抗肿瘤效果比单独使用化疗或放疗有所增强7 。动物体内体外试验表明，cetuximab能够抑制 EGFR阳性肿瘤细胞的生长。也有文献报道， 该抗体对 EGFR阴性的直结肠癌患者有一定疗效8 。临床研究显示，EGFR 阳性细胞的比例和密度与 cetuximab的疗效之间不存在联系9 。Cetuximab单
10、一给药或与化疗、放疗联合使用的人体药代动力学都是非线性的，SCCHN 和直结肠癌患者的 cetuximab药代动力学非常相似的。临床研究显示，在剂量 20-400 mg/m2范围内，药时曲线下面积（area under concentrationtime curve, AUC）增加的幅度大于剂量成比例增加的幅度，当剂量大于 200 L/（hm)2 时清除率基本保持不变。Cetuximab 20 mg/m2，50 mg/m2和 100 mg/m2剂量水平的非房室模型分布容积与剂量无关，近似等于血浆3容积 2-3 L/m2 。200 mg/m2和 400 mg/m2的预计半衰期为 7天，400 m
11、g/m2时有药物蓄积的趋势10 。Cetuximab 的清除与体表面积和体重成正比，在不同性别之间也有差异。单剂量 cetuximab的消除半衰期由 50 mg/m2的 27.6小时增加到 500 mg/m2的 132小时。当剂量达到 260 mg/m2时，清除可达到 90%，这一结果支持了每周 250 mg/m2的推荐剂量11 。变态反应和皮肤毒性是 cetuximab最常见的毒副作用9-11 ，包括痤疮样红疹、皮肤干燥龟裂和一些皮肤炎症。由于 cetuximab是人/鼠嵌合单克隆抗体，含有鼠源性蛋白，所以存在着一定免疫原性。在临床上发现，有人抗人鼠嵌合抗体的产生10，11 ，因为产生抗 c
12、etuximab的抗体患者数量有限，并没有依据显示抗抗体的产生与 cetuximab的安全性和抗肿瘤活性之间存在联系。PanitumumabPanitumumab（VEXTIBIX, ABXEGF ）是一种由 XenoMouse技术生产的完全人源 IgG2抗 EGFR单克隆抗体，无鼠源蛋白12 。Panitumumab 于 2006年 9月被 FDA批准上市，与氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康合用或在化疗后用于治疗EGFR阳性的转移性直结肠癌。与其他抗 EGFR抗体一样，panitumumab 的作用机制也是通过阻断 EGF和TGF 与肿瘤细胞上 EGFR的结合，诱导 EGFR的内化，进而消除 EG
13、FR介导的细胞效应。在动物体内试验中，与其他抗 EGFR抗体和治疗方法相比，只有给与panitumumab的动物在 8个月后大部分都未出现肿瘤复发13 。有研究表明，无论是高表达或低表达 EGFR的肿瘤，panitumumab 都能够有抑制其生长12 。在 Eric14等人的 panitumumab的临床药研究中，当 panitumumab剂量分别为 1.0 mg/（kgwk） ，1.5 mg/（kgwk） ，2.0 mg/（kgwk） ，2.5 mg/（kgwk）时，平均血清 Cmax为 22 g/ml，42.2 g/ml，70.1 g/ml和 130 g/ml，平均谷浓度 Ctrough为
14、 0.473 g/ml，9.69 g/ml，27.4 g/ml 和 48.4 g/ml，呈非线性增加。血浆清除率（CL）随着剂量的增加减少，在 2.5 mg/kg时 panitumumab的 CL为 4.8 ml/（dkg） ，与通过网状内皮系统消除的人 IgG抗体的 CL范围1-4ml/（dkg） 很接近。皮疹通常是临床应用 panitumumab最常见的不良反应，皮疹的发生率与panitumumab的剂量有关15 。患者中还出现轻微的虚弱、腹泻、恶心等症状，但与剂量无关。与人鼠嵌合单抗 cetuximab和其他 EGFR靶向小分子药物不同的是，即使在高剂量 2.5 mg/（kgwk） ，完
15、全人源化的 panitumumab没有出现过敏性不良反应和人抗人抗体14 。NimotuzomabNimotuzomab（泰欣生，hR3 ）通用名为重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体，2006 年 4月获 SFDA批准的我国第一个人源化单克隆抗体药物，与放疗联合用于治疗 EGFR阳性的/鼻咽癌。Nimotuzomab 属于 IgG1，分子量4为 150 kD，是通过基因工程技术将鼠单克隆抗体（ior egf/r3 ）的互补决定区移植到人抗体骨架构成的抗 EGFR单克隆抗体。与其他抗 EGFR抗体不同的是，nimotuzomab是由人胎盘纯化的高浓度 EGFR免疫 BALB/c小鼠表达的1
16、6 。 Nimotuzomab具有与 EGFR结合的高亲和力（Kd=10-9mol/L） ，体内外实验证明nimotuzomab有抗细胞增殖和抗血管生成作用，并且能够促进细胞调亡，阻滞细胞周期停留在 G1/S期17 。用 99mTc标记的 nimotuzomab研究其在人体内的分布时发现，nimotuzomab 在肝脏、心、肾、膀胱和脾有蓄积，其中肝脏的蓄积最显著。除肾、膀胱和胃肠道外，各个器官对 nimotuzomab的摄取量随着时间的延长而降低，这是因为肾、膀胱和胃肠道是 nimotuzomab的排泄器官。肿瘤对nimotuzomab的清除小于其他正常组织对 nimotuzomab的清除，而肿瘤对nimotuzomab的摄取量相对于其他器官较恒定18 ，这说明 nimotuzomab对肿瘤的靶向性强，在肿瘤部位能达到高浓度产生抑制肿瘤的效应。一项 nimotu
