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1、阿卡波糖心血管获益的机制探讨,中国人民解放军总医院 陆菊明,近年来，多项 2 型糖尿病患者心血管结局研究结果公布。研究结果引起了世界范围的广泛关注,ACCORD研究：强化降糖治疗组 患者全因死亡率和心血管死亡率升高,ACCORD 研究结果显示强化降糖对既往发生过心血管事件或存在多项心血管危险因素的 2 型糖尿病患者主要心血管终点事件无显著影响，强化降糖组患者全因死亡率和心血管死亡率明显升高,N Engl J Med 2008;358:254559,Meta分析：二甲双胍的心血管获益具有局限性,Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8,对 35 项随机对
2、照试验的荟萃分析显示，二甲双胍的心血管获益局限于与安慰剂或未治疗人群的比较（p=0.031），与其他降糖治疗组比较，二甲双胍在心血管事件方面并无显著的危害或获益（p=0.89）,SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀未能降低T2DM 患者心血管事件风险,N Engl J Med. 2013 Oct 3,纳入16492例曾发生心血管事件或有心血管事件危险因素的2型糖尿病患者，受试者分别接受沙格列汀或安慰剂治疗，中位随访时间为2.1年。结果显示，沙格列汀不增加心血管死亡、心梗或缺血性卒中的复合终点事件,EXAMINE研究：阿格列汀未能降低T2DM患者心血管事件风险,N Engl J Med. 20
3、13 Sep 2,纳入5380例糖尿病合并急性心梗或不稳定性心绞痛患者，在已有降糖和心血管药物治疗基础上，随机给予阿格列汀（6.2525 mg/d） 或安慰剂，中位随访18个月。,当前，多项降糖药物的心血管结局研究 均未能获得理想结果。,理想的降糖药物，应在降低血糖的同时，亦能够降低患者心血管事件风险,2013 ESC/EASD指南： 阿卡波糖是可以减少心血管事件风险的降糖药物,Eur Heart J. 2013 Oct;34(39):3035-87,2013 ESC/EASD指南对降糖药物心血管安全性的说明,Framingham Offspring 研究：2hPG增加CVD事件风险 独立于空
4、腹血糖和糖化血红蛋白,0.741,0.745,0.741,0.740,0.749,0.752,曲线下面积,0.77-1.13,0.92-1.35,1.02-1.30,95% CI,0.929,1.115,1.151*,相对危险度,HbA1c (每增加0.71%),1.07-1.43,1.17-1.72,1.10-1.27,95% CI,1.232*,1.42*,1.182*,相对危险度,2hPG (每增加2.1 mmol/l）,0.92-1.14,0.76-0.998,1.02-1.16,95% CI,1.024,0.868*,1.088*,相对危险度,FPG (每增加0.7 mmol/l),
5、模型6,模型5,模型4,模型3,模型2,模型1,PPG+HbA1c,FG+HbA1c,FG+PPG,经CVD 危险因素校正,Meigs JB, et al. Diabetes Care 2002;25:1845-1850.,* P.05; * P.01; * P.001,阿卡波糖： 机制独特， 降低餐后血糖,阿卡波糖：降低餐后血糖，改善血糖波动,对10例接受阿格列汀25 mg/日治疗的T2DM患者，连续进行3天的动态血糖监测，第二天和第三天联合阿卡波糖300mg/日。取第一天和第三天的血糖监测记录进行对比，结果显示联合阿卡波糖后血糖波动显著改善,Endocr J. 2013;60(4):431
6、-9.,Meta 分析：阿卡波糖 全面改善血糖控制，节约胰岛素分泌,纳入了41项评估糖苷酶抑制剂降糖疗效的研究，对其中使用阿卡波糖的30项研究进行了Meta分析,Diabetes Care. 2005 Jan;28(1):154-63,既往认为：阿卡波糖降低餐后血糖，改善血糖波动，不导致低血糖，从而降低T2DM患者心血管疾病的发病风险 近年来，多项基础/临床研究发现了阿卡波糖对于患者其他心血管危险因素的显著作用,阿卡波糖降低心血管疾病风险的可能机制： 包括餐后血糖升高在内的心血管危险因素，在使用阿卡波糖治疗后得到全面改善,传统心血管疾病危险因素,年龄,性别,遗传因素,肥胖/胰岛素抵抗,高血压,
7、高脂血症,高血糖,吸烟/饮酒,精神压力,肠道激素 糖尿病与心血管疾病的共同治疗靶点,Current Opinion in Pharmacology 2013, 13:9961001 Am J Cardiol. 2011 Aug 2;108(3 Suppl):33B-41B.,肠道激素对能量代谢的调控： 降低食欲，改善血糖，增加能量消耗,肠道激素对心血管系统的作用,肠道菌群 探讨糖尿病与心血管疾病关系的新方向,宏基因组关联分析发现：2型糖尿病患者的肠道菌群较血糖正常者发生显著改变。同时，某种肠道细菌akkermansia muciniphila 被发现可以显著减轻代谢综合征模型小鼠的体重，改善胰
8、岛素抵抗，降低血糖水平，,Tilg H, et al. Gut 2014;63:15131521,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55,MARCH研究：中国新诊断T2DM患者， 阿卡波糖降糖疗效与二甲双胍相当,评价在中国新诊断2型糖尿病患者中，阿卡波糖100mg tid和二甲双胍1.5g QD的降糖疗效，纳入患者788例，主要观察终点为第24和第48周时的HbA1c变化,MARCH 研究：不同基线HbA1c患者 阿卡波糖均改善胰岛素抵抗,HOMA-IR下降的幅度,MARCH研究后续分析结果，未发表.,MARCH研究：阿卡波糖100mg
9、tid降低 T2DM患者体重，优于二甲双胍1500mg/d,与基线相比体重改变（kg）,70.10 70.68,70.10 70.68,P=0.0194,P=0.0054,MARCH研究主要评价阿卡波糖100mg tid和二甲双胍1.5g QD对中国新诊断2型糖尿病患者的降糖疗效，纳入患者788例，主要观察终点为第24和第48周时的HbA1c变化,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55,阿卡波糖帮助胰岛素治疗患者体重控制,Diabetes, Obesity and Metabolism,9,2007:853-858,n=163，初始胰岛素
10、治疗患者随机分两组：一组使用阿卡波糖100mg tid，一组采用相应剂量的安慰剂治疗20周，观察两组HbA1c及其他代谢指标的改变,AGI治疗降低代谢综合征患者的内脏脂肪,AGI:-葡萄糖苷酶抑制剂,Shimabukuro M et al. Int J Cardiol 2013;167:210813,STOP-NIDDM研究： 阿卡波糖显著降低IGT患者高血压发病风险,JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94,多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验，纳入1429例IGT患者。比较其使用阿卡波糖干预3年后，对心血管疾病的影响，共714例患者接受阿卡波糖治疗，结果显示：阿卡波糖能
11、够显著降低IGT患者高血压，心肌梗死和任一心血管事件的发病风险,Essen-II研究：对96例非胰岛素依赖性糖尿病患者进行的研究，随机分成2组，阿卡波糖100mg tid和安慰剂组，治疗24周,Am J Med. 1997;103:483490,阿卡波糖调节糖尿病患者空腹血脂水平,阿卡波糖阻断血小板活化途径,研究纳入48例未经治疗的2型糖尿病早期患者，随机分阿卡波糖100mg tid组或安慰剂组治疗20周，测量尿11-脱氢血栓素B2（血小板激活标记物）与8-异构前列腺素F2（脂质过氧化反应标记物）,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828837
12、,阿卡波糖显著提高中国T2DM患者 空腹和餐后GLP-1水平,Cardiovasc Diabetol. 2013 May 4;12:73.,纳入24例未接受药物治疗的T2DM患者，给予阿卡波糖治疗24周，(平均日剂量268 mg),阿卡波糖治疗前和治疗后血浆GLP-1平均值,MARCH研究证实：阿卡波糖显著持续升高GLP-1水平,0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min, p0.01, 与基线比较,平均血浆GLP-1 (pM),GLP-1相对于基线变化值,阿卡波糖,二甲双胍,平均血浆GLP-1 (pM),Yang WY,et al. T
13、he Lancet Diabetes 2(1):46-55.,阿卡波糖增加餐后CCK和PYY水平,12份血浆样品来源于服用476kcal放射性标记的混合餐的个体 实线：服用 100mg阿卡波糖 虚线：未服用阿卡波糖 CCK：肠促胰酶肽；PYY：人多肽YY,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2001;281(3):G752-G763,阿卡波糖的心血管获益机制,Cardiovascular Diabetology 2014, 13:81,小结,近期的降糖药物心血管结局研究未能获得预期结果，寻找具有心血管获益的降糖药物依然是重要的研究方向。 既往观点：阿卡波糖通过降低餐后血糖，改善血糖波动降低心血管时间风险 最新研究提示：阿卡波糖全面改善糖尿病患者的心血管危险因素，可能是其减少心血管事件风险的重要机制,
