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1、1急性呼吸窘迫综合征发病机制及诊治进展关键词：急性呼吸窘迫综合征（aRDS） 、急性肺损伤（aLI）发病机制诊治急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，aRDS） ，以前多称为成人型（adult）呼吸窘迫综合征，是多种原因引起的急性呼吸衰竭，临床上以呼吸窘迫，顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征。aRDS 不是一个独立的疾病。作为连续的病理过程，其早期阶段为急性肺损伤（acutelunginjury，aLI） ，重度的 aLI 即 aRDS1 。aRDS 晚期多诱发或合并多脏器功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsynd
2、rome，mODS） ，甚至多脏器功能衰竭（multipleorganfailure，mOF） ，病情凶险，预后恶劣，病死率高达5060。现就其发病机制及诊断、治疗的若干进展做一简述。1 发病机制aRDS 的发病机理仍不甚清楚。某些因素直接损伤肺泡毛细血管膜（aCM） ，导致 aLI，如高浓度氧等有害气体的吸入，首先损伤肺泡上皮细胞。误吸时，pH2 的胃内容物对 aCM 造成严重的化学性损伤；同时食物残渣和胃液本身还可堵塞和污染呼吸道，影响通气功能。弥漫性肺炎引起的急性呼衰，是否应归入aRDS，尚有争论。现倾向于只要血气等有关生理指标达到标准，仍应考虑为aRDS。在 aRDS 的发病中，更多的
3、情况是原发疾患和诱因是远离肺脏的，却导致了aLI。这一发病环节尚有许多关键问题值得深入探讨，现仅就若干热点问题做一介绍。1.1 全身炎症反应综合征与 aRDS在 aRDS 的发病中，致病因子作用于机体，可导致多种炎症细胞的激活和一系列炎症介质的释放，造成机体的损伤。但更重要的是它们可再激活炎症细胞，以“自分泌”或“旁分泌”的方式，释放更多的炎症介质或细胞因子，使机体的损伤信号进一步放大和加强。以白介素1（iL1）为例，单核巨噬细胞，多核白细胞（pMN）和血小板等释放的 iL1，可作用于血管内皮细胞（vEC） ，使之递次释放血小板激活因子（pAF） 、前列腺素（pGs） 、一氧化氮（nO）和 i
4、L8，形成炎症瀑布。一方面这些介质可致 vEC 收缩，细胞间裂隙形成；另一方面iL8 等又可使 vEC 大量表达粘附分子，吸引中性粒细胞与 vEC 粘附，并通过细胞间裂隙向组织内浸润，进而释放氧自由基和蛋白水解酶等介质，导致机体损伤。因此，目前认为 aRDS 发病的关键是致病因子激活了细胞和体液因素，导致了体内过度或失控性炎症反应（exagger-atedoruncontrolledinflammatoryresponse） 。这种炎症反应是全身性的，称为2全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryre-sponsesyndrame，sIRS） 。aRDS只不过是这种全身炎症
5、反应的一部分，故将 aRDS 视为 sIRS 在肺部的表现。炎症是机体对各种损伤的生理反应，其最终目的是促进损伤的修复。在aRDS、sIRS 时炎症为何失去控制？可能与炎症介质产生异常、代谢改变，以及机体的反应不当等因素有关，尚需深入研究。1.2 代偿性抗炎反应综合征与 aRDS晚近发现，机体在创伤、感染和休克等引起的 sIRS 的同时，也发生了代偿性抗炎反应，释放内源性抗炎介质以对抗炎症介质，有助于防止或减轻 sIRS 引起的自身组织损伤。但若该反应过度，则成为代偿性抗炎反应综合征（compensato-ryantiinflammatoryresponsesyndrome，cARS） 。其后
6、果包括两个方面：使细胞因子由保护性作用转为损伤性作用，炎症过程失控，局部组织及远隔脏器均遭损伤，形成包括 aLI、aRDS 在内的 mODS。使机体的免疫功能严重受抑，从而引发脓毒症，进一步诱发或加重 aLI、aRDS 或 mODS。当然，如果内源性抗炎介质相对或绝对不足，则不能限制 sIRS 的发展，对机体仍然不利。如何使抗炎反应适度，保持体内 sIRScARS 的动态平衡，亦需深入研究。1.3 肺巨噬细胞在 aLI 中的始动作用八十年代，多强调中性粒细胞在 aRDS 发病中的作用，但临床发现，中性粒细胞严重低下时仍可发生 aRDS。还发现某些致病因子不通过中性粒细胞，即可直接导致 aLI。
7、而巨噬细胞在 aRDS 发病中的作用，近年来倍受重视。已发现aRDS 发病 624h，肺巨噬细胞数量即迅速增加，且持续时间长。肺巨噬细胞亦来自骨髓的单核细胞，是肺的正常细胞成分，分为 4 型：肺泡巨噬细胞（aM） ，其数量为肺泡常驻细胞的 80；肺间质巨噬细胞；树突状细胞（dendriticcell） ；肺血管内巨噬细胞（pulmonaryintravascularmacrophage，pIM） ，近几年已先后在犬、猪、羊以及人类发现。有人估计人类的 pIM 数量上可能超过 aM，因而在肺的防御、免疫以及 aRDS 等发病中的作用更引人注意。有人认为，内毒素等刺激因子作用于机体，首先激活巨噬细
8、胞，释放一系列前炎症细胞因子（proinflammatorycytokines） ，包括 tNF，iL1、6、8 和 pAF 等。这些前炎症细胞因子进而作用于 pMN、vEC 等效应细胞，产生 aLI。因此，肺巨噬细胞在 aLI 的始动环节可能有重要作用。此外，肺巨噬细胞产生的细胞因子（如 iL8） ，因不能被血清灭活，而在肺内不断蓄积，可能是 aLI 病情持续发展的因素之一，值得注意。1.4“二次打击” （secondinsult）与 aRDS 发病近年来发现，机体在受到创伤、烧伤和大手术等“第一次打击”（firstinsult）后，如并发脓毒症或不恰当复苏（第二次打击） ，此时因机体已被“
9、第一次打击” “致敏” ，可发生更为严重的损伤2 。mileski 等的实验表明，3兔失血性休克后，如到前炎症阶段方使其复苏，此时再以脂多糖（lPS）输注，兔对 lPS 作用的敏感性大为增加。 “二次打击”学说的重要意义在于对临床 aRDS患者，不但要尽快除去原发损伤的打击，还要尽可能避免导致“二次打击”的诱因，以免病情进一步加重、恶化。1.5 炎症介质的诱导性释放与 aRDS 发病研究表明，炎症细胞在受到 lPS 等的刺激后，可使有关酶和细胞因子的基因激活，从而表达和释放大量的炎症介质，造成机体损伤。现已明确，环氧合酶（cOX） 、一氧化氮合成酶（nOS）和磷脂酶（pLA）分别有两型，结构型
10、（constitutive）在生理情况下即有少量表达，为维持组织、细胞的正常功能所必需；诱导型（inducible）则相反，静息细胞没有或很少表达，而一旦受到前炎症细胞因子等的刺激，表达急剧增加，成为过度释放的炎症介质的主要来源。研究还发现，iL1、6、8 和肿瘤坏死因子（tNF）等也存在诱导性释放机制。因此，深入研究这种诱导性释放的机理，并进行调控，对于阻断 aRDS 时失控性炎症反应，可能有重要意义。1.6 肺脏在 sIRS 中的易感性肺脏是唯一接受全部心输出量的器官，首当其冲地受到循环中的炎性细胞及介质的损伤。肺巨噬细胞不但释放一系列损伤性炎症介质，更重要的还是肺局部趋化因子的主要来源，
11、可招致中性粒细胞等在肺内聚集，造成损伤。肺有丰富的毛细血管网，肺 vEC 在局部的炎症反应中起着积极、主动的作用。因此，在sIRS 中，肺脏是首位受累的靶器官。众多炎症细胞及因子对肺脏作用的结果，是 aCM 通透性增加，通气血流比值（vq）失调和肺内分流增加，以及肺泡群萎陷。在病理上则表现为肺泡上皮及肺 vEC 的不同程度损伤，间质及肺泡出血，水肿，透明膜形成，中性粒细胞肺内浸润，肺血管血栓形成，微肺不张及代偿性肺气肿等，在临床上则表现为急性呼吸困难或窘迫，以及顽固性低氧血症。2 诊断自 1967 年 aRDS 命名以来，国外学者曾先后提出若干个诊断标准，国内亦先后于 1982 年和 1988
12、 年提出两个诊断标准。这些标准或宽或严，不尽一致，既不利于临床研究资料的对比和交流，也不利于治疗方法的客观评价。仅就 aRDS 年发病率而言，美国为 7510 万，英国则为 4.510 万，相差 16 倍以上。因此，美欧胸科及急症医学专家于 1992 年召开会议，提出了新的 aRDS、aLI 诊断标准1，3 。这一标准目前已在欧美广泛应用，但在实践中也暴露出一些问题4 。我国自 1995 年全国呼吸衰竭学术研讨会（重庆）以来，多次就这一问题在全国范围内酝酿、交流，特别是最近在全国 aRDS 及急性呼衰学术会议（长春）上，又对此进行了热烈、深入的讨论。不少学者建议，在注意与国际接轨并结合中国国情
13、的基础上，对美欧 1992 年的标准加以适当的修改，提出我国新的 aRDS 诊断标准：有相应的原发病或诱因，出现呼吸困难或窘迫；急性起病；氧合障碍，即不论 pEEP 水平的高低，paO2fiO226.7kPa（200mmHg，fiO2 最好在呼吸机闭合环路中测定） 。若 paO2fiO240kPa（300mmHg） ，则考虑 aLI 诊断；4x 线后前位胸片示双肺肺纹增多，边缘模糊，斑片状或大片密度增高影等间质性和肺泡性病变；肺动脉楔嵌压2.4kPa（18mmHg） ，或无急性左心功能不全的临床证据。这一标准的特点有：较美欧 1992 年标准增加了原发病或诱因的限制，因而更具准确性。moss1
14、995 年经 236 例前瞻性研究发现，上述新标准必须用于有高危诊断的患者，才有准确性5 。garber 等 1996 年分析了 83 篇临床研究文献，发现最常引起 aRDS 的原发病或诱因是：脓血症，多发伤，大量输液，胃内容物吸入，肺挫伤，重症肺炎和淹溺。aLI 和 aRDS 诊断标准既有联系，又有区别。这不但体现了从 aLI 到 aRDS 是一个从轻到重的连续病理过程，而且避免了因标准过松，而把非 aRDS 误诊为 aRDS。氧合指数（paO2fiO2）较动脉氧分压（paO2）更能反映吸氧时呼吸功能的障碍，而且与肺内分流量有良好的相关性，计算简便。排除 pEEP 水平作为诊断条件。因 pE
15、EP 的提高，与氧合的改善并不相关；而机械通气是否应用，还受到医患本身及医疗资源因素等影响。不强调肺毛细血管楔压（pCWP）的测定，直接从临床角度即可将 aRDS 与左心衰肺水肿相鉴别，既避免了患者有创检查的痛苦，又减少了血源性感染的危险。应强调严密监测有常见 aRDS 高危因素的患者，尤其是发病的 2448h 内，多主张收进 iCU 重点监护。动态监测动脉血气，计算氧合指数，仍是较早发现aRDS 的有效方法。近年来，随着 aRDS 发病机理研究的深入，已发现一些新的实验室指标6 ，如 c5b9，aCM 通透性的测定，呼气乙烷等脂质过氧化代谢产物，因子相关抗原和乳酸脱氢酶3 等，但在用于临床
16、aRDS 的早期诊断和预报之前，尚需解决敏感性和特异性的问题。尽管如此，由于 aRDS 多发生于既往体健者，在有高危因素的情况下联合检测这些指标，对于 aRDS 的尽早发现，仍有一定的临床应用价值。至于众多的细胞因子或炎症介质，由于测定方法未趋一致，正常值难以界定，还不能作为早期诊断依据。aRDS 的预后很差，但存活者的静息肺功能可恢复正常。影响 aRDS 预后的因素有：原发病的影响：脓毒症，持续低血压和骨髓移植等并发的 aRDS 预后差；脂肪栓塞和心肺短路引起的 aRDS 预后较好。对治疗的反应：适当的通气支持后，paO2 升高快，幅度大者，预后较好。肺外器官衰竭的数目或速度，对aRDS 预后的影响。knaus 报道，任何三个脏器功能衰竭持续1 周，病死率高达98。关于肾功能和酸碱状态对预后的影响，有人发现，aRDS 患者机械通气后，如果血 pH、hCO3 和尿素氮基本正常者，病死率 40；若 pH7.40，血清hC
