鼻咽癌的病因和流行病学状况

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1、?全科医疗专题研讨? ? ? 作者单位: 200233 上海市第六人民医院耳鼻喉科 鼻咽癌的病因和流行病学 状况 陈 斌 ? 殷善开 1 ? 鼻咽癌的分布特点和流行趋势 鼻咽癌在我国是一种常见的恶性肿瘤, 又称广东瘤 (Can - ton Cancer) 。好发于广东、广西、福建、湖南等省, 香港和台 湾地区发病率亦高, 上海和北方地区则少见。近年来, 鼻咽癌 的发病率趋于相对稳定。广东省四会市是世界上鼻咽癌发病率 和死亡率最高的地区。黄腾波等 11986 1995年对广东省四会 市、广州市近 6 万人进行鼻咽癌发病的前瞻性研究, 前者鼻咽 癌检出率为 77?88? 105人年 ( 男) 和

2、32?35? 105人年 ( 女);后 者为 19?02? 105人年 (男) 和 9?45? 105人年 ( 女) 。吴进军等 2 报道广东省中山市鼻咽癌男女发病率均出现无趋势的随机波 动, 到 2000 年分别保持在 20?78? 105万 ( 男)和 9?03? 105万 (女)。雷一鸣等 3对广西梧州、柳州、北海三市人行鼻咽癌 血清学筛查, 人群鼻咽癌检出率 38?60? 105万,以梧州市最高 ( 66?09? 105万) ,其次 为 柳 州市 ( 34?83? 105万)和北 海 市 (11?53? 105万)。 另外, 在上述南方省份及地区, 鼻咽癌占恶性肿瘤的构成 比亦较高。在

3、广东省大潮汕地区, 鼻咽癌占汕头大学医学院肿 瘤医院 1996 1999 年住院病种第 2 位4。广西百色地区 3850 例恶性肿瘤中, 鼻咽癌亦居第 2 位,占 12?00% 5 。台湾省 1979 1985年头颈部恶性肿瘤资料分析6, 鼻咽癌的发病率占 首位, 为 47?34%。1966 1989 年头颈部恶性肿瘤死亡率中鼻 咽癌最高, 为 40?87%。 在预后方面, 近年我国鼻咽癌的死亡率逐渐下降。除河南 省7外, 广东省中山市、广州市2、江苏省 8、上海市9等 地均报道鼻咽癌的 4年、5 年生存率较过去有明显改善。 黄腾波等 10认为:中国南北方鼻咽癌发病率、死亡率存 在极大差异。家

4、庭癌史为南方鼻咽癌发病的重要因素, 耳鼻咽 喉病史及频数为北方鼻咽癌发病的危险因素。廖建等 11报道 10 个鼻咽癌高发家庭共 79人, 其病毒抗体和 GMT 较普查阳性 率高, 而鼻咽癌患者抗体的阳性率较家族非癌成员高。刘桂仙 等12报道 21 个祖孙三代家族中 53 人罹患癌症的家族癌病例, 其中鼻咽癌 25 人, 认为家族癌的致病因素可能与环境、个体 敏感性和遗传等因素密切相关。符生苗等 13报道海南省鼻咽 癌的 10 个家系。在 3 个高发家系中,家系 1 两代 11人中有 4 人患鼻咽癌; 家系 2同代 6 人中有 3人患鼻咽癌; 家系 3 同胞 5 人中有 3人患鼻咽癌。作者认为鼻

5、咽癌具有垂直和水平的家 族发生倾向。陆海杰等14对 101 例有鼻咽癌家族史的患者进 行调查, 鼻咽癌家族倾向性大小依次为兄弟、母子、父子、姐 弟 (兄妹) 、母女、父女、祖孙。同胞男性患鼻咽癌的倾向高 度聚集, 可能与鼻咽癌男性比女性发病率高有关, 或是与鼻咽 癌男性易呈家族聚集倾向有关。 2 ? 鼻咽癌病因学研究进展 2?1? EB 病毒: 目前认为 15, EB病毒和鼻咽癌关系密切: ( 1) 从鼻咽癌组织中可分离出带 EB 病毒的类淋巴母细胞株, 分离 阳性率为 68?7%, 这些细胞株均带有 EB病毒抗原, 少数可在 电镜下找到 EB 病毒颗粒; ( 2) 鼻咽癌患者体内不仅存在高滴

6、 度抗 EB病毒抗体, 而且其抗体水平随病情发展而变化;( 3) IgA 抗体对鼻咽癌具有比其它抗体高的特异性;( 4) 鼻咽癌低 分化和未分化者的 EB病毒核抗原 ( EBNA) 检测为 100%阳性, 而头颈部其它肿瘤全部为阴性。 大量报道 16 18表明, EB病毒及其抗体、EB 病毒 DNA 的 检测在鼻咽癌普查、诊断和流行病学调查中起重要作用。然 而, EB 病毒是否为鼻咽癌的病因, 目前尚无定论。黄必军 等19发现, EB 病毒在非鼻咽癌组织中出现频率十分低, EB 病毒可能在鼻咽上皮癌变后才进入鼻咽上皮, 提示 EB病毒可 能不是鼻咽癌的病因。 Henle 等 20提出要确认 E

7、B病毒为鼻咽癌的病因, 必须满 足以下 4个条件:(1) 瘤组织中有病毒核酸和? 或病毒抗原; (2) 母组织的正常细胞可在体外被病毒转化成恶性细胞;( 3) 在人以外的灵长类或其它动物体内引起肿瘤; (4) 各种血清抗 体滴度及其改变与病期和预后有关。目前除 (1) 、(4) 已被证 实外, (2)、(3) 方面的研究亦取得一定进展。李宝民等21将 PSG- CR2- Hyg 载体转入人永生化上皮细胞 ( 293 细胞) 中, 发现转化细胞表达 EB病毒受体。用 EB病毒感染 CR2- 293 细 胞后, 23%的细胞可表达 EB 病毒抗原。用促癌物佛波醇酯 (TPA) 作用于这些细胞后,

8、表达 EB 病毒抗原的细胞数增加。 用聚合酶链反应法 ( PCR) 从 EB病毒感染细胞中扩增出 EB 病 毒W 片段。在TPA 的持续作用下, EB 病毒感染细胞的形态特 征发生改变。把 EB 病毒感染细胞接种在裸鼠皮下, 每周注射 TPA, 可诱导细胞在裸鼠的体内形成低分化上皮细胞癌。杂交 试验证明, 肿瘤组织细胞中有EB病毒存在, 即EB 病毒在TPA 的协同作用下可诱导人永生化上皮细胞恶性转化。曾毅等22 用完整的 EB 病毒感染胎儿鼻咽部上皮细胞, 移植至裸鼠, 在 TPA 的作用下诱发出T 和 B淋巴瘤, 在两种促癌物 TPA 和丁酸 的协同作用下诱发出未分化鼻咽癌。然而, 用 E

9、B 病毒在人以 外的灵长类或其它动物体内引起鼻咽癌, 仍然是一难题。 2?2? 环境因素: 目前, 已有大量流行病学调查证实: 环境因 素对鼻咽癌的发生、发展的影响作用不容忽视。曹素梅等23 提出遗传、吸烟、厨房与居室未分开是广东省四会市鼻咽癌发 病的危险因素。蔡琳等 24报道家用柴草燃料, 室内烟尘污染、 多食腌芥菜 (含硝酸盐、亚硝酸盐) 等是福建省鼻咽癌发病的 主要危险因素; 新鲜蔬菜摄入少、吸烟与鼻咽癌有显著关联。 黄腾波等 25比较中国南北方鼻咽癌发病的危险因素, 认为居 ?262?Chinese General Practice, April 2002, Vol?5No?4 住环境

10、中烟的暴露、腌制食品的过多摄入与鼻咽癌发生相关; 多食蔬菜、水果为保护因素。而职业环境中粉尘、烟和化学蒸 气暴露与鼻咽癌发病无关。王兴榕、林春艳等 25指出尽管北 方贮存菜可使维生素含量降低, 亚硝基化合物含量增高, 但多 食贮存菜等仍为保护因素。另外, 一些报道 26, 27认为吸烟与 鼻咽癌的发病无关。 2?3? 遗传因素: 近年来, 有关鼻咽癌的分子机制研究为揭示 鼻咽癌的病因提供了重要线索。鼻咽癌是许多微效累加基因和 某些环境因素等共同作用引起的多基因遗传疾病。 2?3?1? 鼻咽癌的染色体异常: 鼻咽癌组织的染色体多为非整 倍体, 包括多倍体和亚二倍体。其结构突变以易位、缺失和重 排

11、多见。1991年, Huang 等28首次检测了位于 3号染色体上的 6 个 RFLP 标记 ( 3p25 3q12) , 发现 RAF- 1 ( 3p25)和 D3S3 (3p14) 位点存在杂合性丢失 (Loss of Heterozygosite, LOH),累 及区域达 3p14 3p21, 并提出 RAF- 1 和 D3S3两位点的恒定丢 失代表了鼻咽癌中的重要分子遗传学损伤。Huang 等 29通过应 用微卫星多态性标记进行PCR 扩增, 发现 9号染色体短臂不仅 存在 LOH, 也存在纯合性缺失 (Homozygous deletion)。推测可 能还存在其它尚未证实的抑癌基因也

12、与鼻咽癌的发生有关。 Hui30通过比较基因组杂交检测了鼻咽癌的遗传变异, 发现 1q、8、12、19、20 号染色体 增加和 1p、3p、9p、9q、11q、 13q、14q、16q染色体缺失。 2?3?2? 鼻咽癌中癌基因的改变: 许多报道提及鼻咽癌癌基因 的改变及其意义, 如 ras、C- myc、Ha- ras、bcl- 2 等。ras 癌 基因家族编码的分子量为 21kDa 的蛋白质, 具有 GTPase 活性, 在引起细胞增殖和转化的信号的传导通路上起关键作用。C- myc 癌基因编码核蛋白 p62, 既可促进增殖又可诱导凋亡。胡 利富等31报道鼻咽癌有转化活性的 DNA 与基因探

13、针 Ha- ras 杂交阳性, 提示Ha- ras 的点突变是鼻咽癌基因激活的机制, 同时发现鼻咽癌转化细胞 DNA 与 C- myc 基因是同源顺序, 提 示鼻咽癌癌变时至少具有被激活的 Ha- ras、C- myc 基因。通 过直接测序法对原发性鼻咽癌进行研究, 另有研究认为 ras 和 C- myc 癌基因的过表达不是其点突变在鼻咽癌的发生中起作 用, 但过表达的机制尚不清楚。bcl- 2 是滤泡性淋巴细胞瘤中 分离出来的一种癌基因。该基因及其蛋白可以抑制或阻断多种 因素引起细胞凋亡。鼻咽癌的发生涉及 EB病毒的感染, EB 病 毒产物潜伏感染膜蛋白 LMP1( Latent Membr

14、ane Protein 1),可以 诱导 bcl- 2 的表达以避免感染细胞发生凋亡。运用原位杂交、 免疫组化和免疫杂交技术检测 bcl- 2 表达水平, 结果显示大 多数鼻咽癌标本中可检测到 bcl- 2 的表达 32。然而, 也有研 究显示 EB 病毒 DNA 的存在和 LMP1表达与 bcl- 2 的表达并不 相关。另外, bcl- 2在正常人鼻咽组织中也有表达, 提示其可 能参与上皮细胞的生长和分化。而鼻咽癌细胞 bcl- 2 的过表 达, 有助于鼻咽癌细胞在体内外延长生存而获得生长优势。从 而增加了导致细胞癌变的其它遗传学改变机率。 2?3?3? 鼻咽癌肿瘤抑制基因的改变: 近来,

15、有关鼻咽癌肿瘤 抑制基因的改变及其意义的报道较多,涉及 p53、VHL、pRb2? p130、Rb、p16? MTS1、p21? WAF- 1? CIP- 1 等。一些报道33 35 表明 p53 基因突变和过表达在鼻咽癌形成过程中不具重要意 义。VHL (VonHippel- Lindau) 基因是位于 3p25 的肿瘤抑制基 因。Sun 等 36未发现 VHL 基因改变在鼻咽癌的发生中起重要 作用。pRb2? p130 基因是定位于 16q12?2 的肿瘤抑制基因,是 Rb的相关基因。Claudio 等 37认为其在鼻咽癌HONE- T1细胞 株中基因表达明显降低。在 Southern 杂

16、交中出现额外带, 可能 反映基因重排, 因而导致基因表达下调。用 pRb2cDNA 导入 HONE- T1细胞后引起明显的生长抑制。故 pRb2可能参与鼻咽 癌的发生, 但该观点还需在原发性鼻咽癌组织的研究中进一步 证实。然而, 尚未发现 Rb 基因的改变在鼻咽癌的发生中起重 要作用。p16? MTS1基因是周期素依赖性激酶 4? 周期素 D 复合 物催化活性的特异抑制因子, Lo 等 38未在原发性鼻咽癌组织 中发现 p16 基因的点突变, 但发现其有纯合性丢失, 引起基因 的下调, 提示 p16 基因的改变在鼻咽癌癌变的分子机制中起较 大作用。p21? WAF- 1? CIP- 1 基因是周期素激酶的通用抑制因 子和 p53肿瘤抑制基因的中介。Sun 等 39认为 p21 基因的改变 在鼻咽癌发生机制中不可能有重要意义。 3 ? 小结 综上所述, 鼻咽癌的病因和流行病学研究, 尤其在分子遗 传学方面, 近年来取得了很大进展