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1、医学遗传学自学指导第四章 单基因病-单基因病的再发风险估计【学习目标】1、掌握估计不同单基因病再发风险方法2、能熟练确定家系中成员的再发风险【重点、难点内容提示】重点：不同单基因病再发风险方法、Bayes定律、单基因病的再发风险估计难点：Bayes定律【内容概要】一、Bayes定律某事件的后概率=某事件的联合概率/所有事件的联合概率之和联合概率=前概率条件概率前概率是根据遗传规律得到的概率，条件概率是指在一定条件下发生某事件的概率。例如，对于一个常染色体隐性遗传病患者的正常同胞而言，其是携带者的概率可以按以下方式计算：根据常染色体隐性遗传病特点，患者的父母均为携带者，因此，患者的同胞可以是AA
2、、Aa和aa，是这三种基因型的概率分别为1/4、1/2和1/4。这就是前概率。本例中要计算的是患者的正常同胞是携带者的概率，这里给的条件是表型正常。对于基因型为AA和Aa的个体，表现型正常的概率均为1，对于基因型为aa的个体，表现型正常的概率为0。因此可以列表计算如下： AA Aa aa前概率 1/4 1/2 1/4条件概率 1 1 0联合概率 1/4 1/2 0后概率 1/3 2/3 0由以上计算可见，常染色体隐性遗传病患者的正常同胞是显性纯合子（AA）的概率为1/3，是杂合子的概率为2/3。二、单基因病的再发风险估计（一）常染色体显性遗传病（autosomal dominant disea
3、se，AD）1、完全显性（complete dominance）：常见婚配型 子女再发风险患者正常 1/2 (患者为杂合子)正常正常 同群体发病率2、不规则显性（irregular dominance）： 765432165432121IIIIII1）如果1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？由于1为患者，其基因型为Aa，因此，其子代从其得到致病基因A的概率为1/2；但由于该病为不规则显性，尽管其子代得到致病基因的概率为1/2，但得到致病基因的个体并不一定成为患者，因此，其子代的患病风险为1/2外显率（如果外显率为90%）=45%。2）如果2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？如前
4、所述，尽管2的表型正常，但由于该病为不规则显性，2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女的再发风险之前，首先应该计算2携带致病基因的概率。根据其父母的基因型，2的基因型有两种可能：一是为aa，一是为Aa，致病基因未表现，假设该病的外显率为90%。在2的表型正常的情况下，她是杂合子的概率计算如下： Aa aa前概率 1/2 1/2条件概率 1-外显率=10% 1联合概率 1/20 1/2后概率 1/11 10/11因此，在2表型正常情况下，她是杂合子的概率为1/11。其子女是杂合子的概率为：1/21/11=1/22其子女的患病风险为： 1/22外显率=9/220如果2的第一个孩子为患者，下个孩
5、子的再发风险是多少？第一个孩子是患者，提示2携带致病基因，因而下个孩子是杂合子的概率为1/2，患病风险为：1/290%=45%3、共显性（codominance）一对表型正常的夫妇，丈夫的血型为A型，女方的血型为O型，婚后有两个孩子死于新生儿溶血症。假设群体中IAIA和IAi 基因型个体的频率分别为6.25%和32.5%.这对夫妇的下个孩子出现新生儿溶血的概率是多少?下个孩子出现新生儿溶血的概率,就是下个孩子是A型血的概率.由于女方为O型,下个孩子是A型血的概率取决于男方的基因型,如果男方为IAIA,下个孩子是A型的概率为100%;如果他为IAi ,下个孩子是A型的概率为50%.因此,首先必需
6、计算男方是IAIA和IAi 基因型的概率:IAIA IAi前概率 6.25%/(6.25%+32.5%)=0.16 0.84条件概率 11 1/21/2 (生过两个A型血孩子)联合概率 0.16 0.21后概率 0.43 0.57下个孩子是A型的概率为: 0.431+0.571/2=0.7154、延迟显性（delayed dominance）一40岁表型正常的妇女,其父亲为Huntington舞蹈病患者,她的女儿已经20岁,表型也正常.问其女儿患Huntington舞蹈病的风险为多少? 已知杂合子在40岁以前发病的占70%,20岁前发病者占10%.由于该妇女的父亲为患者,她的基因型有两种可能:
7、 Aa 和aaAa aa前概率 1/2 1/2条件概率 1-70%=0.3 1联合概率 0.15 0.5后概率 0.23 0.77因此,考虑到该妇女40岁表型正常,她是杂合子的概率为0.23.其女儿是杂合子的概率计算如下: Aa aa前概率 0.231/2=0.115 1-0.115=0.885条件概率 1-10%=0.9 1联合概率 0.1035 0.885后概率 0.105 0.895因此,其女儿患病风险为0.105.（二）常染色体隐性遗传病（autosomal recessive diseases，AR）1、常见婚配型及其子代再发风险a) AaAa：1/4 患病，1/2为携带者b) Aa
8、aa：1/2患病，1/2为携带者c) AAaa： 全为携带者d) AAAa： 1/2携带者e) aaaa：全部为患者f) AAAA： 全部正常2、 应用举例：765498765432165432121IIIIII321IV1）如果1与5婚配，其子女的再发风险为多少？1为患者，要计算其子女的患病风险，首先需要计算5是杂合子的概率。由家系图可见，5的外祖母为杂合子，其母亲是杂合子的概率为1/2，因而，5是杂合子的概率为1/4。1与5婚配，其子女的再发风险为1/41/2=1/82）如果1与6婚配，其子女的再发风险为多少？IV6的祖父是杂合子的概率为2/3，IV6是杂合子的概率为2/31/21/2=1
9、/6。其子女的患病风险为1/61/2=1/123）如果IV2与IV4婚配，其子女的再发风险为多少？IV2和IV4表型均正常，如果他们都为携带者，其子女的再发风险为1/4。如果他们不同时为携带者，其子女不会患病。因此，首先应该计算他们是携带者的概率IV2是携带者的概率为：2/3IV4是携带者的概率为：1/4IV2与IV4同时为携带者的概率为：2/31/4=1/6其子女的再发风险为： 1/61/4=1/244）如果IV2与IV7婚配，其子女的再发风险为多少？IV2为携带者的概率为：2/3IV7为携带者的概率为：11/2=1/2IV2与IV7同为携带者的概率为：2/31/2=1/3其子女的再发风险为
10、： 1/31/4=1/12（三）X连锁显性遗传病（X-linked dominant diseases，XD）1、 常见婚配型及其子代再发风险：1） 女性患者正常男性： 子女的再发风险均为1/22） 男性患者正常女性： 全部女儿都患病，儿子均正常。3） 正常女性正常男性： 同群体发病率2、 应用举例：765432165432121IIIIII1） III1与正常女性婚配，其子女的再发风险是多少？同群体发病率2） III2与正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？子女再发风险为1/23） III6与正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？女儿全患病，儿子均正常。（四）X连锁隐性遗传病（X-linke
11、d recessive diseases，XR）1、 常见婚配型及其子女再发风险：1） 男性患者正常女性：女儿全部为携带者，儿子均正常2） 男性患者女性携带者： 子女患病风险均为1/23） 正常男性女性患者： 儿子均患病，女儿均为携带者4） 正常男性女性携带者：儿子患病风险为1/2，子女患病风险为1/4。765432165432121IIIIII 2、应用举例：1） III1与正常女性婚配： 其子女的再发风险同群体发病率2） III2与正常男性婚配： 其子女的患病风险为1/4，儿子的患病风险为1/23） III5与正常男性婚配： 其子女的患病风险为1/21/4=1/8，其儿子的患病风险为1/21/2=1/44） 如果III5的第一个孩子为患者，下个孩子的再发风险为1/45） 如果III5的第一个儿子正常，下个孩子的再发风险为多少？从家系可以看出，III5的母亲为携带者，III5为携带者的前概率为1/2，III5生正常儿子越多，其是携带者的概率越小。因此，应该把III5生的正常儿子作为条件来计算其是携带者的后概率：XAXa XAXA 前概率 1/2 1/2 条件概率 1/2 1 联合概率 1/4 1/2 后概率
