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1、1,29章 抗动脉粥样硬化药 Antiatherosclerotic Drugs,2,Initiating Events in the Development of a Fatty Streak Lesion,Monocytes attach to endothelial cells that have been induced to express cell adhesion molecules by mmLDL and inflammatory cytokines,3,Lesion Progression,Interactions between macrophage foam cells
2、, Th1 and Th2 cells establish a chronic inflammatory process,4,Plaque Rupture and Thrombosis,Macrophage secretion of matrix metalloproteinases and neovascularization contribute to weakening of the fibrous plaque.,5,动脉粥样硬化(AS)的血管壁改变,内膜脂质沉着；单核细胞和淋巴细胞浸润；血管平滑肌细胞迁移和增生 形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块 管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成,6,7,AS
3、引起的冠心病、脑卒中的发病率和死亡率逐年上升 多数心梗的发生和动脉粥样斑块的破裂有关；稳定斑块可减少心梗的发生 脂质代谢异常在动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素中居首要位置；防治脂质代谢障碍成为预防动脉粥样硬化和冠心病的重要措施。,8,长期降脂及抗动脉硬化可稳定斑块，可能机制为：,减少斑块内脂质，尤其是胆固醇酯； 降低炎性细胞的活性，甚至减少巨噬细胞来源的泡沫细胞数量； 通过降低血小板反应性，减少炎性细胞表达细胞因子和（或）改善内源性纤维蛋白溶解来降低血栓形成的危险； 全面改善内皮细胞功能。,9,第一节 调血脂药,血脂：血浆中所含脂类的总称，包括： 游离胆固醇（free cholesterol
4、, FC） 胆固醇酯（cholesterolester, CE） 甘油三酯（triglyceride, TG） 磷脂（phospholipid, PL）,与载脂蛋白（apo）结合,脂蛋白,Apo A: A、A、A Apo B：B48、B100 Apo C：C、C、C Apo D Apo E：E、E ,10,血浆脂蛋白： 乳糜微粒（chylomicron, CM） 极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL） 中间密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白（low density lipopro
5、tein, LDL） 高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL） 脂蛋白a（lipoprotein a, Lp a） 脂蛋白的代谢与血浆脂蛋白的水平及AS的形成密切相关,11,血浆主要脂蛋白的组成及功能,名 称 主要脂质 主要apo 来源 功 能,CM TG(80%-95%) B, C, A 小肠 转运外源性TG，Ch VLDL TG(55%-80%) B, C, E 肝脏 转运内源性TG IDL TG, CE B, E VLDL 转运内源性Ch LDL CE(40%-50%) B100 IDL 转运内源性Ch HDL CE, Ch A, C, E 肝脏、小肠
6、逆向转运Ch,TG:甘油三酯 CE：胆固醇酯,12,血浆脂蛋白的代谢途径,外源性代谢途径 LPL:脂蛋白脂肪酶 FFA：血清游离脂肪酸 内源性代谢途径,13,血浆脂蛋白水平与AS的形成有密切关系,血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)&VLDL的升高； 氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）的形成； LDL受体活性降低或数量减少； 血浆HDL或HDL-C的降低。,高脂血症（高脂蛋白血症） 血浆脂质尤其是TC和（或）TG水平 原发性:遗传性脂代谢紊乱 继发性：糖尿病，酒精中毒，肾病综合症，肝脏疾病，慢 性肾衰,14,抗动脉粥样硬化药,调血脂药,HMG-CoA还原酶抑制
7、剂 :洛伐他汀 等 胆汁酸螯合剂:考来烯胺 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药：甲亚油酰胺 烟酸类 :烟酸 、阿西莫司 苯氧酸类 ：吉非贝齐 等,其他抗动脉硬化药,1.抗氧化药：普罗布考 、VE、VC等 2.多烯脂肪酸类：二十碳五烯酸 、二十二碳六烯酸 等 3.保护动脉内皮药 ：肝素、硫酸软骨素、藻酸双酯钠等,15,胆固醇,胆汁酸,HMG-CoA还原酶,肝脏,血液,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的影响, 加强LDL前体VLDL的清除,一.甲羟戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂 （HMG-CoA inhibitor）,他汀类,主要降低TC和LDL的药物,16,他汀类（s
8、tatins） 洛伐他汀lovastatin、辛伐他汀simvastatin,药理作用： 1.调血脂（大剂量能轻度降低血浆TG水平） 2.改善血管内皮细胞功能 3.抗炎、稳定动脉粥样硬化斑块、抗血栓 4.抗氧化 可以明显降低冠心病、心肌梗死的发病率和死亡率 体内过程 均有较高的肝首过效应,17,他汀类（statins）,临床应用 适用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症，及糖尿病性和肾性高脂血症 不良反应 胃肠道反应、失眠、皮疹； 横纹肌溶解（与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用）、肝炎及血管神经性水肿 肝疾病者慎用，不宜用于孕妇和哺乳期妇女,18,胆固醇,胆汁
9、酸,HMG-CoA还原酶,肝脏,血液,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,肠腔,胆汁酸,作用机制,二.胆汁酸结合树脂（bile acid binding resin）,消胆胺（考来希胺，cholestyramine），降胆宁（考来替泊，colestipol）,1.鳌合胆汁酸，减少外源性胆固醇吸收，促进内源性代谢，增加排泄量 2.解除胆汁酸对7-羟化酶的抑制，肝细胞LDL受体代偿性表达增多。 3.反馈性地增强HMG-CoA 还原酶活性,19,胆汁酸结合树脂（bile acid binding resin）,临床应用 1.主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而TG水平正常不能使用statins的高
10、胆固醇血症病人 2.与其他降血脂药合用 不良反应 1.胃肠道不适、便秘，血浆TG水平增加 2.高剂量引起脂肪痢 3.长期应用可干扰脂溶性维生素及一些药物（地高辛、法华林）的吸收；可引起高氯酸血症,20,三.烟酸（g级浓度） 主要降低TG及VLDL药物,烟酸（Nictinic acid）又称尼可酸、维生素B5、维生素PP等,抑制肝脏合成TG，抑制VLDL的分泌 减少LDL，增加HDL水平 不良反应较多，临床应用受限,21,烟酸,通过多种途径影响脂蛋白代谢 1.减少肝合成TG的原料 2.减少TG的合成，减少LDL的浓度 3.增加LPL的活性，促进TG的清除 4.升高HDL-C和apoAI水平 临床
11、应用 广谱降血脂，除I型以外的各型高血脂症均可应用 不良反应 面部潮红、心悸&胃肠道反应 肝功能异常&过敏反应,作用机制,22,四.苯氧酸类（贝特类）,氯贝特（clofibrate）、吉非贝齐（gemfibrozil）、苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（finofibrate) 药理作用 1.明显降低血浆VLDL,降低TG,伴有LDL水平的中度降低 2.抗凝血和降低血浆粘度，加强纤维蛋白溶解过程 作用机制 可能与激活LPL有关；作用过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR） 不良反应 1.横纹肌溶解、肌红蛋白尿症&肾衰 2.胃肠道反应 肝肾功能不良、孕妇、哺乳期妇女和胆石症者禁用，小
12、儿慎用,23,第二节 抗氧化药Antioxidants,普罗布考Probucol 降低TC、LDL-C、HDL-C的浓度 药理作用 1.阻止LDL的氧化修饰，防止Ox-LDL的形成及其致AS作用 2.有一定抗炎作用，利于稳定动脉粥样硬化斑块 不良反应 禁用于QT间期延长者，禁止与可使QT间期延长的药物合用,24,第三节 多不饱和脂肪酸 （Polyunsaturated Fatty Acids，PUFAs）,PUFAs分类：,-3型主要药理作用： 1.降血脂 2.改善血液流变学：抑制血小板聚集，增加红细胞变形性，降低血液粘滞度 3.抑制血管平滑肌细胞增殖，预防再狭窄 4.延长出血时间、降低血浆纤维蛋白原水平及抗炎作用 5.抗心律失常作用等,25,第四节 动脉内皮保护药 Agents Used to Protect Arterial Endothelium,硫酸多糖、肝素、硫酸软骨素A、硫酸葡聚糖 带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板及有害因子黏附，保护血管内皮； 抑制血管平滑肌增值，防止再狭窄,
